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第一部分 毒理学原理1

第1章 绪论1

第一节 毒理学概述1

一、毒理学研究内容1

二、毒理学研究方法2

第二节 毒理学简史3

一、古代及中古纪人们对毒物的认识3

二、启蒙时代毒理学4

三、现代毒理学4

第三节 毒理学展望5

一、从高度综合到高度分化5

二、从整体动物实验到替代实验6

三、从毒性定量描述到毒理作用机制探讨6

四、从构效关系到毒性预测6

五、从危险度评定到危险度管理7

六、从现代毒理学到系统毒理学8

第2章 毒理学基本概念9

第一节 毒性、毒效应和毒物9

一、毒性9

二、毒效应10

三、毒物11

四、生物学标志12

五、毒物兴奋效应12

第二节 剂量、反应（效应）和剂量-反应（效应）关系13

一、剂量13

二、效应和反应13

三、剂量-反应（效应）关系曲线13

第三节 毒性参数和安全限值15

一、毒性大小描述参数15

二、毒性特征描述参数16

三、安全限值17

第3章 外源化学物的生物转运19

第一节 外源化学物在体内的生物转运19

一、生物膜与生物转运19

二、吸收20

三、分布22

四、排泄23

第二节 毒物动力学25

一、经典毒物动力学25

二、生理毒物动力学模型29

第4章 外源化学物的生物转化31

第一节 生物转化31

一、生物转化的概念31

二、生物转化的意义31

第二节 生物转化的类型32

一、Ⅰ相反应及相关酶系32

二、Ⅱ相反应及相关酶系38

第三节 肝外生物转化41

一、基本概念41

二、呼吸道中的生物转化41

三、小肠中的生物转化42

四、肾脏中的生物转化42

五、胎盘中的生物转化42

六、皮肤中的生物转化42

七、其他器官中的生物转化43

第四节 影响生物转化的因素43

一、物种差异和个体差异43

二、代谢酶的抑制和诱导44

三、代谢饱和状态45

四、其他影响因素45

第5章 毒作用影响因素46

第一节 化学物因素47

一、化学结构与毒性47

二、理化性质48

三、不纯物和外源化学物的稳定性49

四、化学物的暴露条件和赋形剂50

第二节 机体因素51

一、物种、品系及个体的遗传学差异51

二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响53

第三节 环境因素56

一、气象条件56

二、季节或昼夜节律56

三、动物笼养形式56

第四节 化学物的联合作用56

一、非交互作用57

二、交互作用57

第6章 一般毒性作用及评价59

第一节 急性毒性试验59

一、急性毒性的概念59

二、急性毒性试验目的与常用参数59

三、经典急性毒性试验设计60

四、局部毒作用及其评价62

五、急性毒性替代试验64

六、急性毒性分级及评价65

第二节 短期、亚慢性和慢性毒性试验66

一、蓄积作用66

二、短期、亚慢性和慢性毒作用概述67

三、亚慢性毒性试验67

四、慢性毒性试验70

五、亚慢性、慢性毒性评价71

第7章 外源化学物致突变作用及其评价72

第一节 概述72

第二节 突变的类型73

一、基因突变73

二、染色体畸变74

三、染色体数目改变75

第三节 外源化学物致突变作用的机制75

一、以DNA为靶的直接诱变75

二、不以DNA为靶的间接诱变77

第四节 DNA损伤的修复77

一、直接修复77

二、碱基切除修复78

三、核苷酸切除修复78

四、错配修复78

五、双链断裂修复78

六、交联修复79

第五节 突变后果79

一、体细胞突变的后果79

二、生殖细胞突变的后果80

第六节 致突变性评价方法80

一、遗传学终点和成套实验81

二、常用的致突变试验81

三、致突变试验中的一些问题85

第8章 外源化学物致癌作用及其评价88

第一节 化学致癌物分类88

一、根据对人类和动物致癌作用的证据分类88

二、根据化学致癌机制分类89

第二节 化学致癌过程91

一、化学致癌物的代谢与活化91

二、DNA加合物的形成91

三、化学致癌多阶段过程92

第三节 化学致癌分子机制94

一、体细胞突变机制94

二、非突变致癌机制95

第四节 化学致癌作用的影响因素97

一、化学致癌物因素97

二、宿主因素97

三、遗传易感性与化学致癌98

四、联合作用98

第五节 外源化学物致癌性的评价99

一、致癌物的检测方法99

二、肿瘤流行病学调查101

三、致癌物的评价和确定101

第9章 发育毒性与致畸作用103

第一节 发育毒性与致畸性103

一、基本概念104

二、各阶段发育毒性的特点104

三、发育毒性的剂量-反应模式106

第二节 发育毒性作用机制106

一、直接发育毒性108

二、间接发育毒性109

第三节 发育毒性和致畸作用试验与评价110

一、动物发育毒性试验110

二、流行病学研究112

三、发育毒性的替代试验112

第10章 人群毒理学115

第一节 概述115

第二节 人群毒理学机制与方法学研究116

一、剂量及其决定因素116

二、低浓度外源化学物生物学效应的研究117

三、急性参考剂量及其建立118

四、有毒危险性和致癌危险性预测指标的研究119

五、机制与方法学研究是发展人群检测的基础119

第三节 人群监测120

一、暴露评定的环境监测120

二、暴露评定的生物监测121

三、健康监护123

第四节 外源化学物的人群毒理学评价124

一、暴露引起疾病的因果关系的总体判断124

二、暴露与疾病因果关系的确立125

三、生物暴露限值的制定126

四、动物试验和流行病学调查之间的关联127

第五节 人群毒理学展望128

一、人群毒理学研究的局限性128

二、人群毒理学展望128

第11章 毒作用机制130

第一节 毒物从暴露部位到靶组织的转运及终毒物的形成130

一、毒物在体内的转运过程131

二、增毒与解毒作用132

三、解毒过程失效与毒性134

第二节 终毒物与靶分子相互作用135

一、靶分子本身的属性135

二、毒物与靶分子反应的类型135

三、毒物对靶分子的作用136

四、毒物非经靶分子反应引起的毒性137

第三节 细胞功能障碍与毒性137

一、毒物引起的细胞信号调节障碍138

二、毒物致细胞维持功能改变140

第四节 修复、修复紊乱与毒性143

一、分子修复143

二、细胞的修复144

三、组织修复144

四、修复障碍与毒性145

第12章 管理毒理学147

第一节 概述147

一、管理毒理学的概念与特点147

二、管理毒理学的作用及其意义147

三、毒理学工作者在化学物管理中的作用148

四、管理对毒理学的影响148

第二节 毒理学安全性评价150

一、基本概念150

二、毒理学安全性评价的基本内容150

三、毒理学安全性评价需注意的问题153

第三节 危险度分析153

一、基本概念153

二、危险度评定154

三、危险度管理160

四、危险度交流161

第二部分 靶器官毒理学163

第13章 血液毒理学163

第一节 概述163

一、血液造血系统的构成及造血作用163

二、血液造血系统作为靶器官164

第二节 外源化学物对红细胞系的毒性164

一、对红细胞生成的影响165

二、对血红蛋白呼吸功能的影响166

三、对红细胞存活期的影响168

第三节 外源化学物对白细胞系的毒性169

一、对粒细胞生成的影响169

二、对粒细胞功能的影响169

三、中毒性白血病169

第四节 外源化学物对血小板及凝血功能的毒性170

一、对血小板生成的影响171

二、对血小板功能的影响171

三、对凝血功能的影响171

第五节 血液毒性的检测和评价173

一、动物模型与血液监测173

二、体外骨髓实验的应用173

第14章 免疫毒理学175

第一节 概述175

一、基本概念175

二、与免疫毒性有关的几件公共卫生事件176

三、免疫毒理学研究的主要内容177

四、免疫毒理学研究概况177

第二节 免疫系统的基本概念177

一、免疫系统的组成和功能177

二、先天性免疫178

三、获得性免疫178

四、神经内分泌免疫178

第三节 免疫毒性作用及机制179

一、免疫抑制179

二、超敏反应181

三、自身免疫性疾病181

第四节 免疫毒性试验方法及评价183

一、检测方案183

二、检测方法185

三、评价186

第五节 免疫毒理学研究热点187

一、发育免疫毒理学187

二、分子免疫学方法在免疫毒理研究中的应用187

三、基因敲除小鼠、转基因小鼠和重症免疫缺陷小鼠（SCID）模型的应用187

第15章 生殖毒理学189

第一节 概述189

一、生殖过程189

二、生殖毒性与生殖毒理学191

第二节 雄性生殖系统毒性191

一、外源化学物对雄性生殖内分泌功能的影响192

二、外源化学物对睾丸细胞的影响192

三、雄性生殖系统损伤后的表现194

第三节 雌性生殖系统毒性195

一、外源化学物对雌性生殖内分泌功能的影响195

二、外源化学物对卵巢细胞和卵泡发育的影响196

三、雌性生殖系统损伤后的表现197

第四节 生殖毒性的检测方法及其评价198

一、雄性生殖毒性的检测方法及其评价198

二、雌性生殖毒性的检测方法及其评价200

第16章 神经与行为毒理学203

第一节 概述203

一、神经毒物分类203

二、神经系统损伤类型204

三、神经毒作用特点205

第二节 神经毒作用机制206

一、神经递质与神经毒性206

二、通道与神经毒性206

三、受体、信号传导与神经毒性207

四、神经胶质细胞与神经毒性207

五、细胞骨架与神经毒性208

第三节 神经毒性的研究方法与评价208

一、神经行为学方法208

二、神经电生理学方法209

三、神经化学方法209

四、神经病理学方法209

五、神经影像学方法210

六、体外神经毒理学方法211

第四节 行为毒性的研究方法与评价211

一、建立动物模型211

二、行为毒理学功能测试方法212

三、人类行为功能测试214

第17章 呼吸毒理学216

第一节 呼吸系统的结构与功能216

一、鼻道216

二、导气部216

三、气体交换部216

第二节 毒物在呼吸道内的体内过程217

一、吸收217

二、代谢218

三、沉积与清除219

四、排泄220

五、蓄积220

六、常见呼吸系统毒物220

第三节 外源化学物对呼吸系统的毒作用221

一、急性毒作用221

二、变态反应222

三、慢性损伤222

第四节 呼吸道损伤机制223

一、肺血管内皮细胞和上皮细胞损伤223

二、巨噬细胞损伤224

三、肺表面活性物质破坏224

四、细胞因子在肺损伤中的作用224

第五节 呼吸毒理学的研究方法224

一、整体试验225

二、支气管肺泡灌洗227

三、体外试验228

第18章 肝脏毒理学229

第一节 肝脏结构与功能的生物学基础229

一、肝脏的基本单位229

二、肝脏的基本功能230

第二节 常见的肝脏毒物及其分类230

一、根据肝脏毒物化学性质分类231

二、根据肝脏毒物毒作用机制分类232

第三节 外源化学物肝损伤类型232

一、脂肪肝233

二、肝细胞死亡233

三、胆小管胆汁淤积234

四、胆管损伤234

五、肝血窦损害234

六、肝纤维化与肝硬化235

七、肿瘤形成235

第四节 中毒性肝损伤机制236

一、肝脏对化学物的摄取和浓缩236

二、生物活化和解毒236

三、破坏细胞骨架237

四、胆汁淤积238

五、线粒体损伤238

六、肝血窦细胞活化238

七、炎症和免疫反应239

第五节 肝脏损害所致的功能障碍239

一、物质代谢障碍239

二、分泌和排泄功能障碍240

三、凝血功能障碍240

四、免疫功能障碍240

第六节 化学性肝损伤的检测与评价240

一、肝损伤的体内试验评价241

二、肝损伤的体外试验评价243

第19章 肾脏毒理学244

第一节 肾脏的结构和功能244

一、肾脏的基本结构244

二、肾脏的功能244

第二节 肾脏的生理特点与毒物的易感性245

一、肾脏的血流量245

二、肾脏的高度浓缩功能245

三、化学物在肾脏的代谢及活化245

四、肾脏的蓄积功能246

五、肾小管的主动转运功能246

第三节 中毒性肾损伤的类型及表现246

一、中毒性急性肾小管坏死246

二、肾小球病变与肾病综合征247

三、间质性肾炎247

四、梗阻性肾病247

五、肾肿瘤248

第四节 中毒性肾损伤机制248

一、细胞毒作用248

二、抗原-抗体反应248

三、钙稳态失衡249

四、离子稳态249

五、其他249

第五节 肾损害的评价方法250

一、体内实验250

二、体外实验251

第六节 肾毒性化学物252

一、重金属252

二、药物253

三、卤代烃类254

四、真菌毒素255

第20章 心血管毒理学257

第一节 概述257

一、心血管毒理学概念257

二、心血管系统构成特点及与毒作用的关系257

第二节 外源化学物对心血管系统的毒性作用258

一、外源化学物对心脏的毒性作用258

二、外源化学物对血管的毒性作用262

第三节 外源化学物对心血管系统的毒作用机制264

一、心脏毒性的毒作用机制264

二、血管毒性的毒作用机制266

第四节 心血管毒性的检测与评价267

一、心血管毒理学研究方法267

二、形态学和功能学检测与评价267

第21章 皮肤毒理学269

第一节 皮肤的解剖结构与功能269

一、皮肤的解剖结构269

二、皮肤的功能271

第二节 皮肤的毒作用类型和机制272

一、皮炎272

二、痤疮274

三、色素异常275

四、皮肤溃疡275

五、荨麻疹275

六、中毒性表皮溶解坏死276

七、皮肤肿瘤276

八、其他277

第三节 皮肤毒理学研究方法和评价277

一、皮肤黏膜刺激性与腐蚀性试验277

二、皮肤致敏试验277

三、光毒性和光敏试验277

四、皮肤接触性荨麻疹试验277

五、其他277

第三部分 毒理学实验279

实验一毒理学实验的基础知识与技能279

实验二急性毒性试验及其评价289

实验三遗传毒性试验及其评价291

实验四发育毒性试验及其评价293

实验五毒物的代谢转化（毒物代谢试验）及其评价295

实验六免疫毒性试验及其评价298

参考文献301

中英文名词对照303