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1．1抗体工程与抗体药物1

1．1．1 抗体作为治疗剂1

1．1．2 单克隆抗体1

1．1．3 基因工程抗体1

第一章 抗体工程药物——生物技术制药领域的热点 甄永苏1

1．1．4 免疫偶联物与融合蛋白2

1．1．5 应用于临床的抗体药物2

1．2．4 对相关的肿瘤显示更强的疗效3

1．3．1抗原的多样性3

1．3抗体药物的多样性3

1．2．5 在临床使用取得确定的疗效3

1．2．3 在动物体内的靶向性分布3

1．2．2 对肿瘤靶细胞的选择性杀伤作用3

1．2．1 与相关抗原的特异性结合3

1．2 抗体药物的特异性3

1．3．2抗体结构的多样性4

1．3．3抗体活性的多样性4

1．3．4免疫偶联物与融合蛋白的多样性4

1．4制备抗体药物的定向性4

1．4．1针对特定的靶分子定向制备抗体药物4

1．4．2根据需要选择抗体药物的“效应分子”4

1．5．2抗体的人源化5

1．5．3抗体药物的高效化5

1．5．1研究新的分子靶点5

1．5抗体药物研究的主要趋向5

1．5．4抗体药物分子的小型化6

1．5．5具有抗体功能的融合蛋白6

1．6抗体药物——研制新药的丰富资源6

参考文献7

第2章 杂交瘤技术与单克隆抗体 尹红章8

2．1概述8

2．1．1抗体的种类8

2．1．2杂交瘤及杂交瘤技术8

2．2．1免疫B淋巴细胞的制备9

2．2杂交瘤细胞系的建立9

2．1．4国内外研究现状9

2．1．3单克隆抗体9

2．2．2骨髓瘤细胞的选择10

2．2．3细胞融合10

2．2．4特异杂交瘤细胞的筛选11

2．2．5杂交瘤细胞的克隆及建株11

2．3杂交瘤细胞的检定12

2．3．1杂交瘤细胞染色体分析12

2．3．2分泌抗体稳定性分析12

2．3．3外源因子检查13

2．4单克隆抗体的制备14

2．4．1动物体内诱生法14

2．4．2体外培养法14

2．5．4识别抗原位点测定15

2．5．3活性测定15

2．5．5亲和力测定15

2．5．1lg类别及亚类15

2．5单克隆抗体的鉴定15

2．5．2纯度含量测定15

2．5．6特异性、交叉反应性测定16

参考文献16

第3章 基因工程抗体 张众 黄华樑17

3．1人-鼠嵌合抗体17

3．1．1可变区基因的克隆18

3．1．2表达载体的构建20

3．1．3嵌合抗体的表达20

3．2鼠单抗可变区人源化抗体22

3．2．1改形抗全22

3．1．4嵌合抗体的应用与优缺点22

3．2．2表面氨基酸残基的“人源化”——镶面抗体24

3．2．3表位印迹选择25

3．3小分子抗体26

3．3．1小分子抗体的种类26

3．3．2构建方法27

3．3．3表达载体的构建及在大肠杆菌中的表达29

3．3．4小分子抗体的分离与纯化31

3．3．5小分子抗体的缺点与应用34

3．4双特异性及多特异性抗体35

17．1．5针对自身免疫病的抗体药物35

3．4．1构建方法36

3．4．2双特异性抗体的应用38

参考文献40

第4章 抗体库技术 王祥斌 黄华樑42

4．2噬菌体抗体库技术43

4．1概述43

4．2．1噬菌体表面展示技术的原理45

4．2．2噬菌体抗体库的种类45

4．2．3构建噬菌体抗体库的一般途径47

4．2．4噬菌体抗体库筛选示例50

4．3选择性感染噬菌体展示抗体库技术56

4．3．1SIP技术的原理57

4．3．2 SIP抗体库技术58

4．3．3 SIP技术的缺陷及应用前景58

4．4核糖体展示抗体库技术60

4．4．1核糖体展示技术的基本原理61

4．4．2核糖体展示抗体库技术61

4．4．3展望66

4．5抗体库技术的应用67

4．5．1分子定向进化68

4．5．2DNA改组技术69

4．5．3定向进化与抗体人源化70

4．5．4抗体亲和力成熟72

4．5．5提高抗体分子稳定性72

参考文献74

5．1．2培养温度77

5．1影响动物细胞体外培养的主要因素77

第5章 哺乳动物细胞培养生产抗体 蒋先敏 李强77

5．1．1营养条件77

5．1．4溶解氧78

5．1．3培养液的酸碱度78

5．1．5渗透压78

5．1．6葡萄糖代谢79

5．1．7谷氨酰胺代谢80

5．2动物细胞培养操作方法80

5．2．1分批式培养81

5．2．2流加式操作81

5．2．3半连续式操作82

5．2．4连续操作82

5．2．5灌注培养82

5．3动物细胞培养生物反应器82

5．3．1气升式生物反应器83

5．3．2鼓泡式生物反应器83

5．3．3中空纤维生物反应器83

5．3．4通气搅拌生物反应器84

5．3．5无泡搅拌生物反应器85

5．4动物细胞的微囊化培养85

5．4．1微囊化培养的细胞种类85

5．4．2培养条件85

5．5杂交瘤细胞培养生产抗体86

5．5．1气升式发酵培养86

5．5．3微囊化细胞培养87

参考文献87

5．5．2通气搅拌生物反应器生产87

6．1．2在转基因植物中生产抗体89

第6章 用转基因植物和转基因动物生产抗体 朱立平89

6．1．1转基因植物可以作为生产重组蛋白的生物反应器89

6．1在植物中生产重组抗体89

6．1．3瞬时表达系统90

6．1．4持久表达系统91

6．2在转基因奶中生产重组抗体91

6．2．1乳腺表达系统91

6．2．2奶特异转基因91

6．2．3种系选择92

6．2．4把目的基因导入胚系细胞93

参考文献94

第7章 抗体的纯化及其理化性质检定 孔健95

7．1．1硫酸铵沉淀法95

7．1血清中抗体的纯化95

7．1．2低温乙醇沉淀法96

7．1．3正辛酸-硫酸铵沉淀法98

7．2鼠腹水中单克隆抗体的初步纯化99

7．2．1腹水的预处理99

7．2．2正辛酸-硫酸铵沉淀99

7．3细胞培养液中单克隆抗体的浓缩99

7．3．1培养液中杂交瘤细胞的去除99

7．3．2单克隆抗体的浓缩99

7．4亲和色谱100

7．4．1蛋白质A或蛋白质G亲和色谱纯化抗体100

7．4．2特异性免疫亲和色谱纯化抗体102

7．5离子交换色谱103

7．5．1离子交换的原理103

7．5．2试验条件的选择104

7．5．3抗体的纯化方法107

7．6凝胶过滤色谱109

7．6．1凝胶过滤的原理109

7．6．2选择凝胶过滤基质109

7．6．3操作流程109

7．7．2细胞培养液111

7．7．1腹水111

7．7高纯度单克隆抗体纯化方案设计111

7．8．1蛋白质浓度112

7．8单克隆抗体理化性质检定112

7．8．2纯度114

7．8．3分子质量测定122

参考文献122

第8章 抗体免疫偶联物 邵荣光 李忠东123

8．1概述123

8．2小分子药物与单抗偶联物124

8．2．1直接偶联物124

8．2．2间接偶联物126

8．2．3小分子药物与单抗偶联物的研究趋势128

8．3毒素及大分子多肽类药物与单抗偶联物129

8．3．1同型双功能偶联剂129

8．3．2异型双功能偶联剂130

8．3．3其他连接剂133

8．3．4免疫偶联物的纯化134

8．3．5免疫毒素的研究趋势135

8．4免疫偶联物的临床试验136

8．4．1单抗-药物偶联物的临床试验136

8．4．2化学免疫毒素的临床试验136

参考文献138

第9章 基于抗体的融合蛋白 唐勇142

9．1重组免疫毒素142

9．1．1重组免疫毒素的构建143

9．1．2临床试验145

9．1．3存在问题146

9．2基因工程抗体-酶融合蛋白147

9．2．1抗体介导的酶-前药疗法147

9．2．2基于核酸酶的融合蛋白149

9．2．3靶向溶栓剂150

9．3基因工程抗体-细胞因子融合蛋白150

9．3．1抗体-（IL-2）融合蛋白150

9．3．2抗体-（GM-CSF）融合蛋白151

9．3．3抗体-（IL-12）融合蛋白152

9．4．1致热超抗原及其结构特点153

9．4抗体-超抗原融合蛋白153

9．3．4抗体-B7融合蛋白153

9．4．2抗体-SEA融合蛋白的抗肿瘤作用154

参考文献156

10．1抗体靶向的酶前药治疗158

10．1．1ADEPT体系的作用原理及主要特点158

第10章 与酶相关的抗体药物 王凤强158

10．1．2ADEPT体系的构成要素159

10．1．3ADEPT体系的研究展望170

10．2抗体酶171

10．2．1抗体酶作用的基本原理172

10．2．2抗体酶研究中的重要参数172

10．2．3抗体酶的设计173

10．2．4抗体酶的筛选和选择179

10．2．5抗体酶催化化学反应的类型和新型催化抗体183

10．2．6抗体酶的应用186

10．2．8抗体酶的研究展望188

10．2．7抗体酶研究的现状及前景展望188

10．3抗酶抗体189

10．3．1抗酶抗体用于酶的免疫分析和检测190

10．3．2抗酶抗体用于酶的固定化技术190

10．3．3抗酶抗体用于疾病的诊断190

10．3．4用抗酶抗体诱导产生疾病模型190

10．3．5抗酶抗体用于酶活性的抑制和疾病治疗191

参考文献191

第11章 抗体的体外应用 吴从愿194

11．1放射免疫分析195

11．1．3主要步骤195

11．1．1理论前提195

11．1．2基本原理195

11．1．4判断结果196

11．2免疫放射分析196

11．3酶免疫技术197

11．3．1均相EIA198

11．3．2非均相EIA200

11．3．3酶免疫分析中的放大系统202

11．4荧光免疫技术204

11．4．1荧光免疫分析205

11．4．2荧光抗体技术206

11．6定位酶免疫技术207

11．5化学发光免疫分析207

11．7．1免疫-PCR208

11．7免疫-PCR和PCR-免疫208

11．7．2 PCR-免疫210

11．8抗体芯片技术211

11．9抗体、标记化合物和标准品211

11．9．1抗体211

11．9．2标记化合物211

11．9．3标准品214

11．9．4固相抗体（抗原）的制备214

11．10．1方法学判断215

11．10方法学判断及注意事项215

11．10．2注意事项217

参考文献219

12．1概述221

12．2抗体药物药代动力学的研究和方法221

12．2．1研究抗体药物药代动力学规律221

12．2．2选择相关动物种属进行动物药代动力学试验221

第12章 抗体的药代动力学 汤仲明221

12．2．3给药途径、剂量和给药次数的设置222

12．2．4测定抗体药物的方法222

12．2．5测定抗体药物方法可靠性的确证222

12．3．1diliximab非临床和临床药代动力学研究223

12．3治疗或预防性嵌合体或人源性抗体药物的药代动力学223

12．3．2trastuzumab临床药代动力学研究228

12．3．3rhTNFR-Fc的临床药代动力学230

12．3．4alrmtuzumab的药代动力学研究231

12．3．5rituximab的药代动力学研究231

12．3．6palivizumab的药代动力学研究232

12．3．7basitiximab的药代动力学研究232

12．3．8lnfliximab的药代动力学研究233

12．3．9abciximab的药代动力学研究233

12．4免疫毒素或抗肿瘤药物偶联物的抗体药物的药代动力学234

12．4．1BMS-191352的药代动力学研究234

12．4．2抗-Tac（Fv）-PE38免疫毒素抗体的药代动力学研究235

12．5放射诊断用的放射性标记抗体236

12．4．3单抗与抗癌药物偶联改善抗癌药物的药代动力学236

12．6．1治疗淋巴瘤的新战略238

12．6治疗放射性标记抗体238

12．6．290Y-Ibritumomab Tiuxetan的药代动力学239

12．7抗体药物药代动力学的特点和展望240

12．7．1抗体药物药代动力学的特点240

12．7．2药代动力学研究在开发新型抗体药物研究中的作用241

参考文献242

第13章 放射免疫显像与治疗 蔡炯 王世真243

13．1放射性核素概论243

13．1．1放射性核素的性质243

13．1．2放射性核素的生产245

13．1．3放射性核素体内显像设备246

13．2抗体的放射性核素标记方法249

13．2．199mTc标记方法249

13．2．2123 I、125I、131I标记方法251

13．2．3111In标记方法252

13．2．4正电子核素标记方法253

13．2．567Cu标记方法254

13．2．6放射性药物的检定254

13．3单克隆抗体放射免疫显像256

13．3．1肿瘤显像中的应用256

13．3．2心血管系统疾病诊断中的应用258

13．3．3炎症显像中的应用258

13．3．8放射免疫引导手术的放射免疫显像260

13．3．7系统性红斑狼疮（SLE）肾损害显像260

13．3．4骨显像和骨髓显像中的应用260

13．3．5血栓的显像260

13．3．6急性呼吸应激综合征260

13．3．10提高抗体显像质量的方法261

13．3．9放射免疫治疗的放射免疫显像261

13．3．11标记抗体的药代动力学262

13．4重组抗体片段的体内显像262

13．4．1单链可变区片段的靶向和显像263

13．4．2二价scFv抗体的靶向和显像265

13．4．3中等大小抗体片段的靶向和显像266

13．4．4几种重组抗体片段的靶向和显像特性比较267

13．4．5重组抗体片段体内显像的发展方向268

13．5放射免疫治疗268

13．5．2T/NT比值269

13．5．1肿瘤对抗体的摄取269

13．5．4抗体的产量270

13．5．3免疫原性和过敏反应270

13．5．5放射性核素271

参考文献271

第14章 治疗肿瘤的抗体药物 杨治华 冉宇靓274

14．1治疗肿瘤的抗体药物的历史274

14．1．1抗体药物的诞生与发展274

14．1．2治疗肿瘤的抗体药物的兴起275

14．2恶性肿瘤的发生发展与治疗275

14．2．1恶性肿瘤的特点与种类275

14．2．2恶性肿瘤的发生276

14．2．4恶性肿瘤细胞277

14．2．3恶性肿瘤的发展、转移277

14．2．5肿瘤血管279

14．2．6肿瘤免疫280

14．2．7恶性肿瘤的治疗280

14．3抗体药物治疗肿瘤的策略280

14．3．1概述280

14．3．2靶向治疗类抗体药物281

14．3．3封闭类抗体药物286

14．3．4作用于信号转导类抗体药物287

14．3．5效应子杀伤类抗体药物289

14．3．6抗独特型疫苗类抗体药物290

14．3．7抗血管类抗体药物291

14．3．8其他种类的抗体药物292

14．4治疗肿瘤的抗体药物的现状293

14．4．1己经上市的治疗肿瘤的抗体药物293

14．4．2临床及临床前研究现状299

14．5发展趋势与存在的问题302

14．5．1全人化与大规模生产302

14．5．2新型抗体药物303

14．5．3抗体药物治疗肿瘤存在的问题305

第15章 心血管疾病相关的抗体药物 阮长耿308

15．1血栓形成及其相关的单克隆抗体308

15．2与心血管疾病诊断相关的单克隆抗体310

15．2．1导向单克隆抗体与血栓显像310

15．2．2其他与心血管疾病诊断相关的单克隆抗体312

15．3与心血管疾病治疗相关的单克隆抗体312

15．3．1导向单克隆抗体与溶栓治疗312

15．3．2治疗心血管疾病的抗体药物313

参考文献315

第16章 抗病毒基因工程抗体药物 梁米芳317

16．1抗体在抗病毒感染中的预防和治疗效应318

16．2美国FDA批准的已用于临床的抗病毒抗体产品319

16．3目前获得成功的抗病毒基因工程抗体药物321

16．4．1抗人类免疫缺陷病毒HIV重组抗体322

16．4临床试验或接近临床试验的抗病毒工程抗体药物322

16．4．2抗乙型肝炎病毒重组抗体323

16．5实验室阶段的抗病毒基因工程抗体324

16．5．1抗汉坦病毒基因工程抗体324

16．5．2抗单纯疱疹病毒基因工程抗体325

16．5．3抗狂犬病毒重组基因工程抗体326

16．5．4抗丙型肝炎病毒重组抗体326

16．5．5抗甲型肝炎病毒基因工程抗体327

16．5．6其他抗病毒基因工程抗体327

参考文献328

17．1．1自身免疫病的基本概念331

17．1．2自身免疫病的分类及基本特征331

17．1自身免疫病与抗体药物331

第17章 免疫系统相关疾病的抗体药物 陈晓红 李良成 程桂芳331

17．1．3自身免疫病的发病机制332

17．1．4自身免疫病的治疗原则334

17．2哮喘的抗体药物341

17．2．1哮喘的发病机制341

17．2．2针对哮喘的抗体药物342

17．3同种器官移植排斥和抗体药物343

17．3．1同种器官移植排斥的机制343

17．3．2移植排斥反应的类型345

17．3．3移植排斥反应的防治345

17．3．4针对移植排斥反应的抗体药物347

参考文献349

第18章 以抗体为基础的基因治疗 王维刚 沈恩允351

18．1单克隆抗体用于非病毒载体为基础的靶向基因转移351

18．2单抗用于以病毒载体为基础的靶向基因治疗352

18．3新型基因免疫毒素353

18．4胞内抗体应用于基因治疗354

18．4．1胞内抗体在分泌途径上阻断靶蛋白355

18．4．2胞内抗体在细胞质和细胞核阻断靶蛋白356

18．4．3胞内抗体与人艾滋病基因治疗357

参考文献358

中文索引362

英文索引368