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第一章　发展中药成分的生物药剂学分类系统1

第一节　生物药剂学分类系统1

一、基本概念1

1．定义1

2．分类1

二、生物药剂学分类系统的意义2

第二节　生物药剂学分类系统的理论及实验基础3

一、溶解度、肠渗透性与吸收的关系3

二、药物的体外溶出与肠内释放4

三、体内外相关性6

四、溶出度与渗透系数7

1．溶出介质的选择7

2．肠渗透性数据的估计7

第三节　基于生物药剂学分类系统的新药生物豁免原则9

一、FDA生物豁免技术指导原则9

二、生物豁免研究的一般技术要求10

1．溶解度测定10

2．药物的溶出特征及其溶出行为的相似性10

3．肠渗透性测定10

4．肠道外排转运蛋白的影响10

5．胃肠道不稳定性11

6．肠渗透性试验方法的适应性11

三、生物豁免原则适用的范围12

四、对生物药剂学分类系统判定标准的发展13

1．溶解度13

2．溶出度13

3．体内外相关性14

4．生物豁免药物的类型15

五、食物与药物相互作用的研究15

第四节　生物药剂学分类系统的发展16

一、生物药剂学药物配置分类系统16

1．定义与分类标准16

2．BDDCS与BCS结合预测药物消除途径18

3．对转运器-酶相互作用的预测18

4．对高脂食物与肠转运器相互作用的预测19

二、其他发展中的生物药剂学分类系统20

1．定量生物药剂学分类系统（QBCS）20

2．PCS分类系统20

第五节 中药成分的生物药剂学分类系统21

一、研究中药成分生物药剂学分类系统的意义21

二、中药成分生物药剂学分类系统研究的内容22

1．吸收机制研究22

2．吸收部位研究23

3．胃肠蠕动的影响23

4．肠内代谢及肠壁细胞代谢24

5．外排蛋白在吸收过程中的作用24

6．剂型因素对转运的影响24

三、对发展中药成分生物药剂学分类系统的展望25

参考文献26

第二章　药物的吸收和代谢29

第一节 胃肠生理特点与药物吸收30

一、胃肠道的生理特点30

1．胃及其生理功能30

2．小肠及其生理功能32

3．大肠及其生理功能34

二、影响药物吸收的生理因素35

1．药物在胃肠道的吸收过程35

2．胃肠道液体的成分和特性36

3．胃排空36

4．通过小肠37

5．通过大肠37

6．肠肝循环与肠肠循环37

7．血流39

8．胃肠淋巴系统、派伊尔结和M细胞39

第二节　药物的胃肠吸收及转运机制41

一、药物的细胞间转运和细胞内转运41

二、药物通过生物膜的转运机制42

1．转运机制的分类42

2．膜转运的动力学特征44

三、胃肠道转运器45

1．药物内流转运器45

2．药物外排转运器54

第三节　系统前代谢和肠肝首过效应64

一、胃和肠腔中的代谢65

二、肠壁和肝脏的代谢65

1．Ⅰ相酶系统65

2．Ⅱ相酶系统69

第四节　剂型对改善吸收和代谢的作用72

一、前药和药物结合物73

1．经典前药设计73

2．靶向前药设计74

二、口服剂型设计的原理75

1．利用药物代谢或外排的饱和现象75

2．利用代谢酶或外排转运器的抑制剂76

3．利用具有酶或外排泵抑制作用的辅料77

4．利用脂质制剂78

三、非胃肠道给药剂型的应用81

参考文献82

第三章 改善生物利用度的剂型设计和制剂技术89

第一节　溶解度和溶出度的测定90

一、溶解度的测定90

1．平衡法90

2．合成法91

3．溶解度测定的影响因素91

二、溶出度的测定93

1．溶出度的研究现状93

2．中药制剂溶出度的研究94

3．建立溶出度与生物利用度相关性的一般性原则95

第二节　油水分配系数的测定97

一、油水分配系数与脂溶性97

二、油水分配系数与pH97

三、油水分配系数与口服吸收的关系98

第三节　人工生物膜在肠道透膜性研究中的应用99

一、脂质体／水模型99

二、平行人工膜渗透分析100

三、模拟生物膜／固定化磷脂膜色谱（MBC/IAMC）101

四、胶束液相色谱101

五、预测药物口服吸收的计算技术101

1．应用概况101

2．常用计算方法103

3．计算技术的发展105

第四节　BCS药物的剂型设计和制剂技术105

一、Ⅰ类药物制剂设计106

1．胃肠道生物黏附系统106

2．肠溶制剂107

3．结肠定位释药制剂107

二、Ⅱ类药物制剂设计109

1．成可溶性盐109

2．晶型110

3．增加药物颗粒的表面积110

4．载体高度分散113

5．磷脂复合物115

6．包合物116

7．微乳及自微乳117

8．聚合物胶束119

三、Ⅲ类药物制剂设计121

1．口服吸收促进剂121

2．微乳122

3．脂质制剂和油制剂123

4．脂质纳米载体123

5．生物黏附制剂125

四、非口服途径129

1．鼻腔给药129

2．注射给药129

3．经皮给药130

4．直肠给药131

第五节　脂质制剂的设计和制备131

一、生物药剂学药物配置分类系统与脂质制剂132

二、促进药物转运及抑制代谢的脂质辅料133

三、中药脂质制剂133

1．羟基红花黄色素A134

2．三七总皂苷135

四、脂质制剂的固体化135

1．脂质制剂固体化的优点135

2．脂质制剂的固体化技术137

3．固体化自微乳的剂型137

参考文献138

第四章 口服吸收促进剂145

第一节　概述145

一、药物口服吸收的障碍145

二、克服吸收障碍的常用方法146

三、发展口服吸收促进剂的基本原则147

第二节　吸收促进剂的作用机制和评价148

一、细胞内途径与细胞间途径148

二、紧密连接的结构及功能149

三、紧密连接的干扰和调节150

1．紧密连接的干扰150

2．紧密连接的调节150

四、吸收促进剂的研究方法150

1．吸收促进剂的安全性及其细胞毒性150

2．细胞毒性的评价方法151

3．吸收促进作用的研究方法152

4．浓度和暴露时间对吸收促进剂作用的影响152

5．吸收促进剂的联合应用153

第三节　表面活性剂作为口服吸收促进剂154

一、阴离子表面活性剂155

1．十二烷基硫酸钠155

2．胆酸类表面活性剂155

3．癸酸钠156

4．月桂酸钠157

二、非离子表面活性剂157

1．麦芽糖苷157

2．聚山梨酯157

3．聚氧乙烯蓖麻油158

4．维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯159

5．甘油单油酸酯160

三、两性离子表面活性剂161

1．磷脂及其衍生物161

2．酰基肉碱162

第四节　聚合物作为口服吸收促进剂162

一、环糊精及其衍生物162

二、泊洛沙姆163

三、聚丙烯酸酯164

四、聚胺类164

五、巯基聚合物／还原型谷胱甘肽165

六、壳聚糖及其衍生物166

1．壳聚糖166

2．N-三甲基壳聚糖166

3．N-羧甲基壳聚糖167

第五节　氨基酸类及生物大分子口服吸收促进剂168

一、氨基酸类口服吸收促进剂168

1．非α-氨基酸168

2．酰基化非α-氨基酸168

3．SNAC169

4．吸收促进机制——P-gp途径170

二、细菌毒素170

三、蜂毒素171

四、凝集素171

五、细胞穿透肽172

第六节　其他口服吸收促进剂173

一、中药成分用作吸收促进剂173

1．冰片174

2．甘草174

3．丁香174

4．川芎提取物174

5．当归174

6．黄连174

7．冰糖174

二、芳香醇类175

三、钙螯合剂175

参考文献176

第五章 药物转运研究的动物实验方法182

第一节　药物肠吸收的动物实验研究方法183

一、刷状缘囊泡和基底膜囊泡183

二、Ussing Chamber系统184

三、翻转肠囊法185

四、肠襻法186

五、在体肠灌流法186

1．小肠单向灌流法187

2．小肠循环灌流技术189

3．肠道血管灌流技术190

4．原位肠肝灌流技术191

5．Loc-Ⅰ-Gut法192

第二节　药物小肠吸收机制的研究192

一、细胞间转运193

1．研究药物吸收机制（被动转运或主动转运）193

2．研究药物被动转运发生的途径（细胞间转运或细胞内转运）193

二、药物外排转运器P-糖蛋白194

三、药物内流转运器196

四、膜动转运198

五、淋巴系统转运199

第三节　肠代谢研究202

一、肠液及肠内细菌的代谢研究202

1．肠液中的代谢202

2．肠内细菌的代谢202

二、肠黏膜代谢204

三、小肠切片法205

四、肠S9代谢研究法207

五、小肠Ⅰ相代谢酶的研究208

1．细胞色素P450酶系208

2．酯酶210

3．β-葡萄糖苷酶211

六、小肠Ⅱ相结合酶代谢研究211

1．葡萄糖醛酸转移酶212

2．谷胱甘肽-S-转移酶213

第四节　肝代谢研究213

一、体外研究方法214

1．肝匀浆法214

2．肝微粒体法215

3．肝组织切片法216

4．肝细胞培养法218

二、灌流法研究肝代谢221

1．离体肝脏灌流模型221

2．在体肝脏灌流法222

3．灌流实验方法222

三、肠肝循环的研究方法223

1．胆汁排泄法224

2．胆汁交叉灌流法224

3．在体肠肝灌流法225

4．胆管结扎法225

参考文献225

第六章 药物转运研究的细胞模型方法231

第一节　常用细胞模型231

一、Caco-2细胞单层模型231

1．Caco-2细胞模型的发展231

2．Caco-2细胞的特性232

3．Caco-2细胞单层模型的应用232

二、Calu-3细胞模型236

1．Calu-3细胞模型的发展236

2．Calu-3细胞模型的特点237

3．Calu-3细胞单层模型的应用238

三、体外血脑屏障细胞模型240

1．体外血脑屏障细胞模型简介240

2．体外血脑屏障细胞模型的应用241

四、MDCK-MDR1细胞模型243

1．MDCK细胞系的发展243

2．MDCK-MDR1细胞系的特征243

3．MDCK-MDR1细胞系的应用244

第二节　细胞模型的培养方法与验证245

一、Caco-2细胞模型的培养245

二、肺上皮细胞的培养246

1．原代细胞的分离培养246

2．细胞单层的培养247

三、血脑屏障细胞模型的培养248

1．脑毛细血管内皮细胞的培养248

2．大鼠星形胶质细胞的分离和培养248

3．体外血脑屏障共培养模型的建立248

四、MDCK-MDR1细胞模型的培养249

五、细胞单层模型的验证249

1．对实验用细胞单层的基本要求249

2．形态学特征的验证250

3．标志酶活性的检查251

4．跨膜电阻及通透标志物的检查251

第三节　应用细胞模型研究药物吸收与代谢的方法253

一、吸收转运研究的一般实验方法253

二、吸收机制研究254

1．摄取研究254

2．转运机制研究256

三、代谢研究259

1．Ⅰ相代谢与Ⅱ相代谢259

2．用细胞模型研究Ⅰ相代谢260

3．用细胞模型研究Ⅱ相代谢264

4．应用Calu-3细胞模型研究药物的体外代谢265

参考文献266

第七章 中药成分各论271

1　乌头碱271

2 穿心莲内酯273

3　芹菜素277

4 马兜铃酸A279

5 青蒿素281

6 青蒿琥酯283

7　黄芪甲苷284

8　黄芩苷287

9　黄芩素290

10　小檗碱292

11　岩白菜素295

12　联苯双酯297

13　冰片299

14　马钱子碱301

15　丁基酞内酯303

16　咖啡因305

17　喜树碱307

18　儿茶素309

19　绿原酸311

20　大黄酚313

21　西红花苷-1314

22　隐丹参酮316

23　姜黄素317

24　黄豆苷元321

25　瑞香素325

26　蝙蝠葛苏林碱326

27　柠檬苦素328

28　大黄素330

29　吴茱萸碱332

30　阿魏酸334

31　连翘苷337

32　栀子苷338

33　染料木素340

34　染料木苷343

35　龙胆苦苷344

36　银杏黄酮346

37　人参皂苷Rb1348

38　人参皂苷Rg1351

39　人参皂苷Rg3355

40　甘草甜素357

41　去氢骆驼蓬碱359

42　和厚朴酚362

43　石杉碱甲364

44　10-羟基喜树碱367

45　羟基红花黄色素A370

46　淫羊藿苷372

47　欧前胡素375

48　靛玉红377

49　马蔺子甲素378

50　异钩藤碱380

51 山奈酚381

52　益母草碱383

53　川芎嗪384

54　马钱子素387

55　木犀草素388

56　厚朴酚391

57　苦参碱393

58　麝香酮395

59　9-硝基喜树碱397

60　齐墩果酸400

61　麦冬皂苷402

62　蛇床子素404

63　氧化苦参碱406

64　紫杉醇408

65　丹皮酚411

66　芍药苷413

67　原儿茶醛416

68　补骨脂素417

69　葛根素419

70　鹿蹄草素423

71　槲皮素424

72　大黄酸427

73　芦丁431

74　丹酚酸A433

75　丹酚酸B434

76　灯盏乙素437

77　紫草素440

78　水飞蓟宾442

79　槐定碱445

80　士的宁N-氧化物447

81　丹参素449

82　丹参酮ⅡA451

83　延胡索乙素454

84 汉防己甲素456

85　雷公藤甲素457

86　长春西汀460

附录 药代动力学参数和定义464

中文索引466

英文索引475