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上篇 总论篇3

第一章 受体的概念3

第一节 受体研究的历史沿革3

第二节 受体的重要特性6

第三节 受体作用的基本理论9

一、受体与配基的相互作用10

二、受体-效应器的相互作用19

第二章 受体的命名和分类26

第一节 受体的命名26

一、受体命名的指标26

二、受体命名的原则26

三、关于受体系统编码的建议28

第二节 受体分类29

第三节 若干名词的定义32

第三章 受体调节34

第一节 受体的生理性调节35

第二节 受体失敏36

一、同种失敏37

二、异种失敏41

第三节 受体-G蛋白偶联的多元性及信号转导系统的转变42

第四节 协同性调节和负协同性调节45

一、协同性调节45

二、负协同性——受体亲和力的调节48

第五节 反向激动作用——受体数目的调节50

第六节 闲置受体51

第四章 受体理论在医药科学中的应用54

第一节 疾病时受体的变化54

一、受体数目的变化54

二、受体亲和力的变化55

三、受体特异性的变化55

四、受体的自身抗体56

第二节 受体理论在临床医学中的应用56

一、以受体理论为指导研究和阐述疾病的发病机理56

二、从受体的变化探索某些疾病的病因61

三、根据受体测定结果选择治疗方案65

第三节 以受体理论为指导开展新药研究66

四、以受体变化作为疾病预后的指标之一66

中篇 各论篇75

第五章 离子通道类受体总论75

第一节 关于“配基调控的离子通道”与“递质调控的通道”75

第二节 递质调控的离子通道的分类75

第三节 G蛋白对离子通道的调控作用78

一、G蛋白直接活化离子通道78

二、受体偶联的G蛋白对离子通道的作用79

第四节 离子通道病79

一、电压敏感的钠通道病79

二、电压敏感的钙通道疾病80

三、电压调控的氯通道病81

一、亚单位简介82

第六章 γ-氨基丁酸A受体82

第一节 GABAA受体的分子结构82

二、受体的亚单位组成83

三、GABAA受体-氯离子通道复合体84

第二节 GABAA受体的药理学84

一、GABA结合部位86

二、苯二氮?(benodiazepine，BZ)的结合部位86

三、离子通道88

第三节 GABAA受体的生理功能及其调节88

一、磷酸化作用对GABAA受体的调节89

二、药物对神经元中GABAA受体的调制作用89

第一节 iGLuR的分子生物学91

第七章 促离子型谷氨酸受体91

第二节 iGluR的药理学93

一、NMDA受体的药理学94

二、AMPA受体的药理学95

三、KA受体的药理学96

第三节 iGluR的生理功能97

一、NMDA受体的分布和生理功能97

二、非NMDA受体的分布和生理功能98

第四节 NMDA受体的调制99

第五节 iGluR与疾病100

一、NMDA受体与疾病100

二、NMDA受体与学习和记忆能力衰退100

三、非NMDA受体的病理生理学101

第八章 1，4，5-三磷酸肌醇受体103

第一节 IP3的产生及其与受体相互作用的构-效关系103

第二节 1，4，5-IP3受体的分子生物学104

一、IP3R的分子结构104

二、IP3R的配基结合部位106

第三节 IP3R的药理学109

第四节 IP3R和RyR在Ca2+信号传递中的作用110

第五节 IP3R的调节和生理功能111

第九章 G蛋白偶联的受体总论113

第一节 G蛋白偶联的受体结构特点及分类113

二、GPCR的分类114

一、GPCR的结构特点114

第二节 G蛋白的分子结构和分类116

一、G蛋白的分子结构116

二、G蛋白的种类117

第三节 G蛋白偶联受体的信号转导119

一、GPCR与配基的结合及活化119

二、受体与G蛋白的结合121

三、G蛋白的活化122

第四节 效应器122

一、腺苷酸环化酶123

二、cGMP磷酸二酯酶124

三、磷脂酶C124

五、离子通道126

四、磷脂酶A2126

一、作用于Gα亚单位的调节蛋白128

第五节 调节蛋白128

二、作用于Gβγ亚单位的调节蛋白130

第十章 肾上腺素受体132

第一节 肾上腺素受体的分类132

一、α1-肾上腺素受体132

二、α2-肾上腺素受体134

三、β-肾上腺素受体134

第二节 肾上腺素受体的分子结构135

一、肾上腺素受体的克隆表达135

二、肾上腺素受体的结构与功能的关系137

一、α1-肾上腺素受体139

第三节 肾上腺素受体的信号转导机制139

二、α2-肾上腺素受体140

三、β-肾上腺素受体141

第四节 肾上腺素受体的失敏141

一、β-AR失敏的主要原因142

二、β-AR失敏的机理142

第五节 肾上腺素受体的免疫学研究145

第六节 肾上腺素受体的临床研究与应用147

一、肾上腺素受体与疾病147

二、肾上腺素受体激动剂和拮抗剂的临床应用148

第一节 mGluR的分子结构及分类152

一、mGluR的克隆及分类152

第十一章 促代谢型谷氨酸受体152

二、mGluR的分子结构153

第二节 mGluR的信号转导机制155

一、异种表达系统中mGluR的信号转导155

二、天然表达的mGluR的信号转导156

第三节 mGluR的药理学性质157

—、第一组mGluR157

二、第二组mGluR158

三、第三组mGluR159

第四节 mGluR的生理学功能159

一、对离子通道和细胞兴奋性的调节159

二、对突触传递的调节160

第五节 mGluR激动剂和拮抗剂的临床应用前景161

一、用于治疗中风和神经变性性疾病162

二、用于促进认知162

三、用作抗癫痫药物162

四、治疗运动障碍162

五、治疗疼痛162

六、用于高血压的治疗163

第十二章 血管活性肠肽和其他胃肠肽类受体164

第一节 VIP受体亚类的基本特性164

第二节 VIP/PACAP受体的分类和药理学性质166

一、VIP/PACAP受体的分类166

二、VIP/PACAP受体的药理学性质167

一、N-末端和第二胞外环Cys残基与配基结合功能的关系168

第三节 人VPACl受体结构与功能的关系168

二、N-末端胞外区段酸性、芳香族和疏水性氨基酸残基与配基结合功能的关系169

三、保守的N-糖基化位点Asn58和Asn69与受体正确表达的关系170

四、与种属选择性有关的氨基酸残基170

第四节 受体突变与疾病的关系170

第十三章 与酶缔合的单跨膜受体总论172

第一节 各亚类受体概述172

第二节 有关信号转导途径概述173

一、RTK被激活后的信号转导173

二、Ras途径174

三、JAK-STAT途径174

第三节 生长因子受体、细胞因子受体与疾病的关系177

一、结构和功能特性181

第十四章 具有酪氨酸激酶活性的受体181

第一节 具有酪氨酸激酶活性的受体概述181

二、受体自身磷酸化183

三、同二聚体或异二聚体化184

四、受体酪氨酸激酶与细胞因子受体共享的信号转导通路185

第二节 表皮生长因子受体186

第十五章 与酪氨酸激酶相连的非激酶受体188

第一节 IL-1受体188

一、IL-1受体的克隆和鉴定188

二、IL-1受体介导的信号转导189

一、受体的结构特征及分类190

第二节 Ⅰ类细胞因子受体概述190

三、IL-1R与IL-18受体190

二、不同受体结构域传递不同的增殖和分化信号192

三、细胞因子受体激活多种胞内酪氨酸激酶193

四、多种信号转导途径195

第三节 Ⅱ类细胞因子受体——干扰素受体199

一、干扰素受体的结构199

二、IFNα、β的信号转导199

三、IFN-γ的信号转导200

四、转录因子IRF1和IRF2201

二、Epo-R的二聚体化203

一、Epo-R的结构203

第一节 EPO受体及其信号转导203

第十六章 Ⅰ类细胞因子受体203

三、Epo-R介导的信号转导204

第二节 IL-2受体及其信号转导205

一、IL-2受体系统205

二、IL-2受体介导的信号转导207

三、IL-2R的表达及其调节210

四、IL-2R作为疾病治疗的靶标211

第三节 白介素5受体及其信号转导212

一、IL-5受体的分子生物学特征212

二、IL-5Rα和βc的胞内区段对信号转导的重要性213

三、IL-5受体介导的信号传递215

一、IL-6Rα的结构特征216

第四节 IL-6受体及其信号转导216

二、双链IL-6R系统217

三、IL-6R介导的信号转导218

四、IL-6Rα的表达、调节及其与疾病的关系221

五、靶向IL-6信号转导的疾病治疗策略221

第十七章 蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶受体224

第一节 TGF-β受体的类型及结构224

一、TβRⅠ224

二、TβRⅡ225

三、TβRⅢ225

第二节 TGF-β受体介导的信号转导226

四、TβRⅤ226

五、Endoglin226

第三节 TGF-β受体的表达调节227

第十八章 核受体总论228

第一节 核受体的研究简史228

第二节 核受体的配基和核受体的分类229

一、甾体激素受体亚类229

二、非甾体激素受体亚类233

三、孤独受体233

第三节 核受体的结构、功能与活化233

一、核受体的结构与功能233

三、核受体的基因结构236

二、核受体功能区间的相互作用236

四、核受体的活化237

第四节 核受体促进基因表达的机制237

一、核受体与DNA的相互作用238

二、核受体与基础转录因子间的相互作用242

三、核受体与转录中介因子243

四、核受体调节基因表达的机制246

五、核受体作用的特异性247

第五节 核受体与其他信号转导通路间的交互应答248

第六节 甾体激素受体拮抗剂及其作用的分子机制249

第七节 核受体的病理生理学意义250

一、对细胞增殖和凋亡的作用250

二、核受体在发育和代谢中的作用251

三、核受体在机体稳态调节中的作用252

四、核受体异常与疾病252

第十九章 糖皮质激素受体255

第一节 糖皮质激素受体的结构与活化255

一、GR的结构255

二、GR的活化256

第二节 糖皮质激素受体调节基因表达的机制256

一、GR促进基因表达的机制256

二、GR抑制基因表达的机制257

第三节 糖皮质激素受体介导的GC作用260

一、GC的抗炎作用及其机制260

二、GC抑制免疫功能的作用及其机制262

四、GC对生长发育的作用263

三、GC促进肺泡Ⅱ型上皮细胞合成表面活性物质263

第二十章 雄激素受体265

第一节 AR的结构与功能265

一、AR的一般特性265

二、AR的结构域与功能266

第二节 AR对靶基因的转录调节机制268

一、ARE的结构268

二、AR激活靶基因的转录的机制269

三、AR抑制靶基因的转录的机制269

第三节 AR与疾病270

一、雄激素不敏感综合征270

二、延髓脊髓性肌萎缩272

三、前列腺癌273

第二十一章 甲状腺激素受体和孤独受体277

第一节 甲状腺激素受体277

一、TR的类型、结构与功能277

二、TR的作用机制278

三、甲状腺激素抵抗征突变TR的研究279

四、对TR基因敲除动物的研究280

第二节 孤独受体281

一、一类孤独受体281

二、二类孤独受体284

三、三类孤独受体285

四、四类孤独受体286

第一节 维生素D3受体和维甲类受体的结构与功能287

第二十二章 维甲类受体和维生素D3受体287

一、受体靶基因中的HRE288

第二节 受体对靶基因的转录调节288

二、受体与其他转录中介因子的相互作用289

第三节 受体介导的维甲酸和维生素D3的生理及病理作用290

一、维甲酸的生理及病理作用290

二、维生素D3的生理及病理作用292

下篇 技术方法篇299

第二十三章 受体结合实验299

第一节 放射配基结合分析法的基本原理和几个具体问题299

一、标记配基应具备的条件300

二、结合配基与游离配基的分离方法301

四、选择适宜反应条件的方法303

三、降低非特异结合的方法303

第二节 RLBA实例304

一、结合饱和实验、Scatchard图和Hill图304

二、动力学研究309

三、结合竞争实验310

第三节 常见受体放射性配基结合分析实验方法311

一、α1肾上腺素受体(α1-AR)的测定311

二、α2-肾上腺素受体(α2-AR)的测定312

三、β-肾上腺素受体(β-AR)的测定313

四、M—乙酰胆碱能受体(mAChR)的测定314

五、组胺H1、H2受体的测定314

八、前列腺素E2(PGE2)受体的测定316

七、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的测定316

六、多巴胺-1受体(D1-R)的测定316

九、雌激素受体的测定317

十、绵羊肺组织中糖皮质激素受体的测定318

十一、人血白细胞中糖皮质激素受体的测定318

十二、白细胞介素-2受体的测定319

第二十四章 受体组织定位321

第一节 放射自显影法321

一、基本原理321

二、操作方法322

一、基本原理及分类324

二、利用受体-配基结合原理的受体定位方法324

第二节 组织化学方法324

三、利用激素受体-单克隆抗体结合原理的受体定位方法326

四、利用受体-激素-抗激素抗体相结合原理的激素受体定位方法327

第三节 原位杂交328

一、基本原理329

二、探针329

三、操作步骤331

第二十五章 受体的增溶333

第一节 受体增溶条件的选择333

一、去垢剂选择的总原则333

二、去垢剂种类的选择334

第二节 已增溶受体的鉴定336

一、受体分子量的鉴定336

三、去垢剂筛选条件的选择336

二、受体功能性鉴定337

第三节 受体增溶的实例337

一、毛地黄皂苷增溶β-肾上腺素受体——G蛋白偶联型受体增溶实例338

二、Triton X-100增溶EGF受体——酪氨酸激酶型受体增溶实例339

三、CHAPS增溶GABAA受体——离子通道型受体增溶实例339

第二十六章 受体的纯化341

第一节 膜制剂的制备341

第二节 蛋白酶抑制剂的选择342

第三节 受体纯化的常用方法343

一、层析技术343

二、电泳技术349

一、超滤浓缩350

第四节 已纯化受体的浓缩350

二、冷冻干燥法351

第五节 单克隆抗体技术在受体研究中的应用351

一、用单克隆抗体组成免疫亲和凝胶，以纯化增溶的抗体351

二、单克隆抗体作为研究受体结构与功能的手段352

第二十七章 受体分子特性的鉴定354

第一节 受体蛋白含量测定354

一、Folin-酚法(Lowry法)354

二、考马斯亮蓝G-250法355

三、紫外光谱法356

四、荧光法356

五、氨基酸分析法357

二、分子量鉴定358

第二节 受体蛋白质分析方法358

一、纯度分析358

三、等电点分析359

四、肽谱分析359

五、氨基酸序列分析360

第三节 受体蛋白的结构分析和预测360

一、受体序列结构分析的一般策略361

二、同源检索和模式匹配362

三、二级结构预测362

四、结构域类型及其界定363

一、SDS-PAGE364

第四节 蛋白质分析鉴定常用的技术方法364

五、序列分析的软件364

二、免疫转印368

三、等电聚焦(Isoelectrlc focusing，IEF)370

四、高效液相色谱(HPLC)371

五、毛细管电泳(capillary electrophoresls，CE)372

第二十八章 分子生物学在受体研究中的应用375

第一节 重组DNA技术用于受体的克隆及结构功能的研究375

一、cDNA文库的建立376

二、受体cDNA的筛选376

三、受体mRNA的表达376

五、受体分子结构的分析研究378

六、受体的功能研究378

四、微量受体的获取378

第二节 转基因技术380

一、常用方法381

二、转基因整合与表达的检测382

三、转基因技术在G蛋白偶联受体研究中的应用383

第三节 反义核酸技术385

第四节 受体基因敲除技术386

一、基本操作386

二、传统的基因打靶387

三、组织特异性和诱导性基因敲除388

四、影响基因敲除技术的因素388

一、Gi蛋白的纯化390

第一节 G蛋白及其亚单位的分离纯化及鉴定390

第二十九章 受体信号转导系统中一些信号分子的研究390

二、Gi蛋白α亚单位和βγ亚单位的分离及纯化391

三、Gi、Giα和Giβγ抗血清的制备391

四、细胞中Giα和Giβγ丁亚单位的测定——蛋白质印迹法391

第二节 受体酶类效应器活性的测定392

一、磷脂酶Az(PLA2)活性测定392

二、蛋白激酶C(PKC)活性测定393

第三节 第二信使的检测394

一、环核苷酸信使系统394

二、肌醇脂质类信使系统397

三、胞内钙及钙调素信使系统398

四、气体信号分子——NO的测定399