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1.1.1 肿瘤性质的定义3

1.1.2 肿瘤发生与发展过程的特征3

目录3

第1部分 研究现状与发展趋向3

第1章 恶性肿瘤治疗的病理药理学基础与新药研发（甄永苏）3

1.1 恶性肿瘤的基本特征3

1.1.4 癌基因和抑癌基因4

1.1.3 肿瘤细胞的细胞生物学特征4

1.1.5 肿瘤细胞增殖、分化与凋亡的特征5

1.1.6 肿瘤细胞增殖的动力学6

1.1.8 肿瘤生长曲线7

1.1.7 细胞分裂周期的调控7

1.1.9 实体性肿瘤的结构及肿瘤与间质的相互关系8

1.1.11 肿瘤生长的基本特征与肿瘤治疗9

1.1.10 肿瘤间质的生成过程9

1.2.2 抗肿瘤药物的来源10

1.2.1 药物治疗肿瘤早期研究10

1.2 抗肿瘤药物及其作用机制10

1.2.3 抗肿瘤药物在体内的过程与作用机制12

1.2.4 药物靶点与药物作用机制13

1.2.5 肿瘤对药物的敏感性14

1.2.6 肿瘤的耐药性15

1.2.8 肿瘤微环境与药物效应16

1.2.7 抗肿瘤药物的毒性16

1.2.9 抗肿瘤药物的综合效应17

1.3.1 抗肿瘤新药的研究策略18

1.3 抗肿瘤新药的发现与研究18

1.3.2 抗肿瘤药物的分子靶点19

1.3.3 抗肿瘤新药的来源21

1.3.4 抗肿瘤新药的筛选与评价22

参考文献24

1.3.5 抗肿瘤药物的研究趋向24

2.1.2 不同时代对肿瘤的认识不同，对诊断和治疗起决定性作用26

2.1.1 肿瘤是一类古老的疾病，但又和现代化相关26

第2章 肿瘤内科治疗的现状和展望（孙燕）26

2.1 不同年代人类对肿瘤的认识26

2.2.1 预防28

2.2 预防和治疗方面的进展28

2.2.2 治疗29

2.3.1 内科治疗的历史回顾30

2.3 肿瘤内科治疗的发展30

2.2.3 重视康复和生活质量30

2.3.3 我国内科治疗肿瘤的发展31

2.3.2 内科治疗的水平31

2.4.1 综合治疗34

2.4 合理用药34

2.4.2 细胞增殖动力学35

2.4.3 根治的概念36

2.4.8 给药个体化37

2.4.7 给药方法37

2.4.4 剂量强度37

2.4.5 剂量密度37

2.4.6 给药途径37

2.4.10 细胞凋亡和分化诱导38

2.4.9 克服耐药38

2.5 新世纪肿瘤治疗的动向39

2.5.2 个体化40

2.5.1 循证医学40

参考文献42

2.5.3 标准化42

3.1 概述44

第3章 肿瘤细胞侵袭和转移与药物治疗（高进 刘玉琴）44

3.2.2 肿瘤细胞转移模型分类47

3.2.1 肿瘤细胞侵袭的分类47

3.2 肿瘤细胞侵袭与转移的分类47

3.3.1 体外瘤细胞侵袭模型的建立及研究方法49

3.3 肿瘤细胞侵袭模型的建立和研究方法49

3.2.3 转移程度的分级49

3.3.2 体内瘤细胞侵袭模型的建立及研究方法54

3.4.2 建立肿瘤转移模型过程中常遇到的问题57

3.4.1 肿瘤转移模型建立的来源57

3.4 肿瘤转移模型的建立和研究方法中应关注的问题57

3.4.3 转移模型建立和设计研究方法中值得探讨的问题58

3.5 实验性手术切除原发瘤后局部复发及复发后转移模型的建立59

3.6.1 瘤细胞黏附与侵袭和转移的关系60

3.6 肿瘤细胞侵袭转移过程相关因素及作用机制60

3.6.2 细胞运动性与瘤细胞侵袭和转移65

3.6.3 细胞外基质降解与瘤细胞的侵袭和转移的关系67

3.6.4 血管形成与侵袭转移的关系73

3.7.3 抗肿瘤侵袭、转移药物寻找途径及设计思路75

3.7.2 分类和要求75

3.7 肿瘤细胞侵袭与转移的药物实验性治疗概况75

3.7.1 概述75

参考文献76

4.2.1 病毒基因治疗载体78

4.2 肿瘤基因治疗载体78

第4章 肿瘤的基因治疗（顾健人李宗海）78

4.1 基因治疗概述78

4.1.1 基因治疗概念78

4.1.2 基因治疗途径78

4.1.3 基因治疗载体系统78

4.2.2 非病毒基因治疗载体82

4.3.1 酶／前体药物基因治疗84

4.3 治疗基因84

4.3.3 下调对肿瘤发生发展有关的基因表达85

4.3.2 表达细胞周期调控基因和凋亡基因85

4.4 肿瘤裂解性病毒86

4.3.5 肿瘤相关性抗原86

4.3.4 细胞因子及免疫共刺激因子86

4.4.4 肿瘤裂解性痘病毒87

4.4.3 肿瘤裂解性呼肠孤病毒87

4.4.1 肿瘤裂解性腺病毒87

4.4.2 肿瘤裂解性单纯疱疹病毒1型87

4.5.3 肿瘤基因治疗所用的治疗基因88

4.5.2 基因治疗的基因导入系统88

4.5 肿瘤基因治疗临床试验的现状88

4.5.1 肿瘤基因治疗临床方案88

4.6.1 靶向基因导入89

4.6 肿瘤基因治疗的靶向性问题89

参考文献91

4.6.2 靶向转录91

5.1 癌变阻断的科学基础93

第5章 阻断癌变及癌症预防（程书钧 乔友林）93

5.2 营养与化学预防机制95

5.3.1 非甾体类抗炎药96

5.3 有关的肿瘤预防药物96

5.3.3 β胡萝卜素97

5.3.2 钙制剂97

5.4 判断疗效的生物标记98

5.3.5 维生素E98

5.3.4 视黄醇类98

5.5 展望99

参考文献100

6.2.1 中医药的治疗内容101

6.2 中医药治疗肿瘤的临床运用及成绩101

第6章 中医药治疗肿瘤（朴炳奎 李攻戍）101

6.1 概述101

6.2.2 中医药治疗肿瘤的临床实践102

6.2.3 中西医结合肿瘤治疗临床成绩104

6.3.1 中药能提高机体抗癌机能105

6.3 临床实验与基础实验研究105

6.3.2 中药对机体内环境的调节106

6.3.3 中药能诱导肿瘤细胞凋亡107

6.3.4 中药在抗肿瘤细胞转移的研究108

6.3.5 中药有可能逆转肿瘤细胞的多药耐药109

6.3.6 调节肿瘤细胞信号通路110

6.4.1 中药的研究强调在传统中医药理论指导下进行111

6.4 治疗肿瘤中药新药的研制与临床试验111

6.3.7 中医药肿瘤治疗与端粒酶111

6.4.5 新药临床试验方案的设计和实施的要点112

6.4.4 毒理学试验112

6.4.2 中药抗癌药与抗癌辅助药112

6.4.3 药效学试验112

6.5.2 继续研究和探索中医证型与治则113

6.5.1 继续坚持传统中医药理论的指导113

6.5 讨论与结语113

6.5.4 重视中医药提高机体抗癌机能和抗转移方面的研究114

6.5.3 中医药治疗肿瘤的疗效评价标准急需制订114

6.5.6 要提高和改善中药新药临床试验的水平115

6.5.5 中医药在预防肿瘤、治疗癌前病变方面应受到重视115

参考文献116

6.5.7 结语116

7.1.1 P-糖蛋白118

7.1 经典多药耐药机制118

第7章 肿瘤细胞耐药以及克服耐药性的途径（金晶 刘耕陶）118

7.1.3 肺耐药相关蛋白121

7.1.2 多药耐药相关蛋白121

7.1.4 乳腺癌耐药蛋白122

7.2.3 DNA修复能力增强123

7.2.2 抗癌药物靶点调控的改变123

7.2 非经典的多药耐药机制123

7.2.1 解毒活性增强123

7.2.5 某些癌基因的活化124

7.2.4 凋亡通路受阻124

7.4 肿瘤多药耐药性的逆转125

7.3 肿瘤耐药分子的相互关系125

7.2.6 蛋白激酶C125

7.4.1 针对P-gp以及MDR1基因的逆转126

7.4.2 针对MRP1的逆转剂127

7.4.3 其他逆转耐药方法129

7.4.4 中药多药耐药逆转剂的研究131

7.5.2 针对逆转P-gp介导的耐药研究132

7.5.1 体外多药耐药逆转药效学试验方法132

7.5 肿瘤多药耐药逆转剂药理研究的基本方法和技术132

7.6 结语137

参考文献138

8.2 细胞周期分子调控140

8.1 引言140

第8章 细胞周期调控与肿瘤治疗（邵荣光）140

8.3 细胞周期关卡分子调控142

8.3.3 Cdc25C在G2—M关卡调控中的作用143

8.3.2 p53和p21在G1—S关卡调控中的作用143

8.3.1 PI3K相关激酶在细胞周期关卡中的作用143

8.3.4 关卡效应因子Chk1和Chk2144

8.4 靶向细胞周期动力学和细胞周期关卡途径的基本原理145

8.3.5 p53在G2期关卡调控中的作用145

8.4.2 G1—S转变途径在人肿瘤中的激活146

8.4.1 癌基因病毒激活周期素依赖性激酶和失活细胞周期关卡途径146

8.4.3 细胞周期关卡途径在肿瘤细胞中的缺失147

8.5.1 Cdk抑制剂148

8.5 干预治疗剂及其策略148

8.4.4 Ras/Raf信号途径对肿瘤细胞周期的影响148

8.5.2 细胞周期关卡激酶抑制剂150

8.5.3 其他位点干扰152

8.6 以细胞周期为靶点的抗癌药物的寻找153

参考文献154

9.1.1 α和β微管蛋白的结构和功能158

9.1 微管的结构特点及相关功能158

第9章 干扰细胞微管与肿瘤治疗（蒋建东 李建农）158

9.2 微管的动力学特点159

9.1.2 γ微管蛋白的结构和功能159

9.3.1 秋水仙碱类161

9.3 以微管为靶点的抗肿瘤药物研究161

9.3.2 长春碱类162

9.3.4 结合新的位点的微管蛋白抑制剂163

9.3.3 紫杉醇类163

9.4.1 Bcl-2和Bax164

9.4 抗微管微丝抗肿瘤药物的分子机制研究164

9.4.3 PKA和PKC165

9.4.2 caspase家族成员165

9.4.4 MAPKs166

9.5 抗微管微丝抗肿瘤药物的研究方向167

参考文献168

10.1.1 肿瘤抗原171

10.1 肿瘤免疫机制171

第10章 免疫调节与肿瘤治疗（李电东 梁越欣）171

10.1.3 肿瘤免疫逃逸172

10.1.2 肿瘤免疫应答172

10.2.1 白细胞介素173

10.2 细胞因子治疗173

10.2.3 肿瘤坏死因子和造血生长因子174

10.2.2 干扰素174

10.4 过继性细胞免疫治疗175

10.3 以树突状细胞为基础的肿瘤免疫治疗175

10.6.2 肿瘤多肽疫苗176

10.6.1 肿瘤细胞疫苗176

10.5 单克隆抗体和免疫导向治疗176

10.6 肿瘤疫苗治疗176

10.7 其他免疫调节剂治疗177

10.6.6 其他177

10.6.3 肿瘤核酸疫苗177

10.6.4 肿瘤基因工程疫苗177

10.6.5 抗独特型肿瘤疫苗177

10.7.1 中药来源的免疫调节剂178

10.7.2 微生物来源的免疫调节剂180

参考文献181

10.7.3 人工合成的免疫调节剂181

11.1.2 昼夜节律的概念183

11.1.1 肿瘤时辰疗法概述183

第11章 肿瘤的时辰疗法（何琪杨）183

11.1 肿瘤时辰疗法的分子基础——昼夜节律183

11.1.3 昼夜调节蛋白和调节机制184

11.1.4 昼夜节律的信号输入过程185

11.2 昼夜节律对肿瘤发生和发展的影响186

11.1.5 昼夜节律的信号输出过程186

11.2.2 动物实验支持昼夜节律与临床肿瘤密切相关187

11.2.1 昼夜节律与临床肿瘤发生的关系187

11.2.3 昼夜节律与细胞增殖及肿瘤血管生成188

11.3.1 昼夜节律对抗肿瘤药物的影响189

11.3 昼夜节律与抗肿瘤药物活性和毒性的关系189

11.3.2 昼夜节律影响抗肿瘤药物活性和毒性的机制190

11.4.2 昼夜节律的异常对临床治疗效果的影响191

11.4.1 肿瘤患者昼夜节律异常的检测191

11.4 肿瘤时辰疗法的临床应用191

11.5 肿瘤时辰疗法的研究方法192

参考文献193

12.1.1 生物信息学的形成199

12.1 概述199

第2部分 药物靶点与筛选方法199

第12章 生物信息学与高通量药物筛选（杜冠华 刘艾林）199

12.1.2 生物信息学与医药科学的结合200

12.1.3 生物信息学在药物发现中的应用201

12.2.1 药物靶点202

12.2 生物信息学与高通量药物筛选——药物靶点的发现202

12.2.2 药物靶点发现的主要方式203

12.2.3 从基因库中搜寻药物靶点204

12.2.4 从基因组和蛋白质组中发现药物靶点205

12.2.5 结构功能预测与药物靶点的发现206

12.3 计算机辅助筛选——化合物数据库的筛选207

12.2.7 生物信息学与抗病原微生物药物靶点的发现207

12.2.6 功能性信息的综合分析和研究可以发现药物靶点207

12.3.1 小分子化合物信息与虚拟筛选208

12.3.2 用于计算机辅助筛选的药物靶点209

12.3.3 计算机实施虚拟筛选的过程210

12.4 新药发现的新策略——由基因到药物211

参考文献216

13.2 烷化剂的作用原理218

13.1 烷化剂的发展218

第13章 作用于核酸大分子的药物（冼励坚 江高峰）218

13.3 烷化剂的毒副作用220

13.4.1 氮芥类221

13.4 常用的有代表性的烷化剂221

13.4.2 亚硝脲类224

13.4.5 甲基化剂225

13.4.4 乙烯亚胺类225

13.4.3 甲烷磺酸酯类225

13.4.6 金属化合物226

13.5.1 DNA加合物检测229

13.5 DNA损伤检测方法229

13.5.2 DNA断裂检测231

13.5.3 DNA交联检测232

参考文献233

13.5.4 DNA-蛋白质交联检测233

14.1.1 二氢叶酸还原酶抑制剂236

14.1 作用于不同靶点的抗代谢药物236

第14章 抗代谢药物（徐峰）236

14.1.2 胸苷酸合酶抑制剂238

14.1.4 DNA聚合酶抑制剂240

14.1.3 二氢嘧啶脱氢酶抑制剂240

14.1.5 嘌呤抗代谢物241

14.2.1 二氢叶酸还原酶活性测定方法243

14.2 抗代谢药物的筛选方法243

14.1.6 腺苷脱氨基酶抑制剂243

14.1.7 核苷转运抑制剂243

14.2.2 胸苷酸合酶活性测定244

14.2.4 核苷转运抑制测定方法245

14.2.3 二氢嘧啶脱氢酶活性测定245

参考文献246

15.2 Ⅰ型DNA拓扑异构酶及其抑制剂248

15.1 引言248

第15章 DNA拓扑异构酶抑制剂（邵荣光）248

15.2.1 人源top1的构成249

15.2.2 哺乳动物核top1抑制剂250

15.3.1 top2的结构和功能区254

15.3 Ⅱ型DNA拓扑异构酶及其抑制剂254

15.3.3 真核细胞top2抑制剂255

15.3.2 真核细胞top2的催化循环过程和药物对它的影响255

15.4 拓扑异构酶实验研究方法257

15.4.1 top1实验研究方法257

15.4.2 top2实验研究方法258

参考文献260

16.1 肿瘤细胞分化及其调控261

第16章 细胞分化诱导剂（张宏印 李电东）261

16.2.2 细胞特有标志物的检测262

16.2.1 细胞形态学观察262

16.2 诱导肿瘤细胞分化的检测对象和方法262

16.3 肿瘤细胞分化诱导剂的研究进展263

16.2.6 细胞周期的检测263

16.2.3 细胞功能及细胞行为的检测263

16.2.4 细胞大分子及其活性的检测263

16.2.5 细胞生化代谢的检测263

16.3.1 细胞毒类药物264

16.3.2 维生素A类化合物270

16.3.3 丁酸酯类化合物273

16.3.4 其他分化调节剂275

参考文献279

17.1.1 Ras蛋白与肿瘤的关系282

17.1 Ras蛋白的法呢基化修饰282

第17章 法呢基蛋白转移酶及其抑制剂（孙云川 陈晓光）282

17.1.3 蛋白异戊二烯转移酶超家族283

17.1.2 Ras蛋白的法呢基化修饰283

17.2.1 CA1A2X类似物284

17.2 法呢基蛋白转移酶抑制剂284

17.2.4 三环抑制剂285

17.2.3 非肽CA1A2X的类似物285

17.2.2 假肽类似物285

17.2.6 FPP、CAAX双底物抑制剂286

17.2.5 法呢基焦磷酸酯类似物286

17.2.8 生物合成药物287

17.2.7 多酚羟基类化合物287

17.3.1 FTIs的作用靶点288

17.3 FTIs抗肿瘤作用机制288

17.3.3 ras突变与细胞对FTIs反应性的关系289

17.3.2 FTIs为何对正常细胞无明显毒性289

17.4.1 法呢基蛋白转移酶的部分纯化290

17.4 检测法呢基蛋白转移酶的实验方法290

17.3.4 FTIs作为放射增敏剂290

17.3.5 FTIs作为血管生成抑制剂290

17.3.6 FTIs与其他抗癌药物有协同作用290

17.3.7 肿瘤对FTIs的耐药性290

17.3.8 新型FTIs抗癌药的开发290

参考文献291

17.4.3 法呢基蛋白转移酶活性测定291

17.4.2 纯化法呢基蛋白转移酶291

18.1 血管生成的生物学基础293

第18章 抑制血管生成的药物（甄红英）293

18.1.4 肿瘤细胞与毛细血管的结构关系294

18.1.3 新血管生成为肿瘤的生长提供旁分泌和持续刺激294

18.1.1 肿瘤的生长是血管依赖性的294

18.1.2 血管生成表型的转换为肿瘤的快速增长提供了物质基础294

18.1.6 血管生成的机制与潜在的药物靶点295

18.1.5 肿瘤细胞与血管内皮细胞的相互作用295

18.2.1 血管内皮细胞培养法296

18.2 抑制血管生成药物的筛选方法296

18.2.3 免疫组织化学方法评估肿瘤组织中的内皮细胞298

18.2.2 鸡胚尿囊膜培养法298

18.3.1 直接的血管生成抑制剂299

18.3 抑制血管生成药物的作用机制299

18.3.2 间接的血管生成抑制剂300

参考文献302

19.1.1 基质金属蛋白酶的结构功能及活性调控303

19.1 基质金属蛋白酶与肿瘤303

第19章 基质金属蛋白酶抑制剂（王风强）303

19.1.2 基质金属蛋白酶与肿瘤的关系306

19.1.3 基质金属蛋白酶作为肿瘤治疗的靶点308

19.2.1 基质金属蛋白酶抑制剂及其作用靶点309

19.2 基质金属蛋白酶抑制剂的作用靶点和分类309

19.2.2 基质金属蛋白酶抑制剂的分类310

19.3 基质金属蛋白酶抑制剂用于肿瘤治疗的临床前研究和临床研究312

19.3.1 MMPI用于肿瘤治疗的临床前研究313

19.3.2 MMPIs用于肿瘤治疗的临床研究314

19.4.1 基质金属蛋白酶抑制剂研究存在的问题316

19.4 基质金属蛋白酶抑制剂治疗肿瘤存在的问题和发展策略316

19.4.2 基质金属蛋白酶抑制剂的发展策略317

参考文献318

20.1.1 细胞增殖动力学322

20.1 影响肿瘤放射敏感性的因素322

第20章 放射增敏剂（孙新臣）322

20.1.2 放射损伤的修复323

20.1.4 与放射敏感性相关的基因324

20.1.3 氧效应324

20.2 放射增敏剂的定义、分类及研究特点325

20.3.1 MTT方法326

20.3 放射增敏剂体外研究技术326

20.3.2 离体细胞存活曲线327

20.4 放射增敏剂整体研究技术330

20.3.3 多细胞球体的存活曲线330

20.4.2 实体瘤的整体试验方法与评价指标331

20.4.1 可移植性实体瘤的应用331

20.5.1 乏氧增敏剂的研究及进展333

20.5 放射增敏剂研究进展333

20.4.3 整体实验离体分析333

20.5.2 谷胱甘肽抑制剂的研究及进展334

20.5.3 细胞周期调控剂的研究及进展335

20.5.4 国产中草药的研究及进展336

参考文献337

21.2.1 高剂量甲氨蝶呤救援剂338

21.2 抗肿瘤生化调节剂的作用靶点338

第21章 生化调节剂（黄云虹甄永苏）338

21.1 引言338

21.2.2 以核苷转运为靶点的生化调节剂340

21.2.3 药代动力学调节剂342

21.2.4 作用于细胞周期关卡的调节剂343

21.2.5 作用于转录调节因子的调节剂345

21.2.6 作用于分子伴侣的调节剂346

21.2.7 作用于细胞膜药物转运系统的调节剂347

21.3.3 药物联合作用效果评价指标348

21.3.2 动物移植性肿瘤实验348

21.3 相关筛选方法和指标348

21.3.1 肿瘤细胞核苷转运实验348

参考文献349

22.1.1 毒素蛋白的结构和功能351

22.1 免疫毒素的构成与药理作用351

第22章 免疫毒素（刘小云）351

22.1.2 免疫毒素抗肿瘤作用的实验研究354

22.1.3 免疫毒素的临床研究355

22.2.1 化学偶联法357

22.2 免疫毒素的研究方法357

22.2.2 基因工程法358

参考文献361

23.1.2 细胞凋亡信号转导通路363

23.1.1 细胞凋亡的概念及在肿瘤治疗中的意义363

第23章 诱导细胞凋亡促进因子的药物（王真 李电东）363

23.1 凋亡及其信号转导通路363

23.2.5 末端标记法检测365

23.2.4 流式细胞仪检测365

23.2 诱导肿瘤细胞凋亡的检测方法365

23.2.1 荧光染料碘化丙啶和Hoechst 33342双标记镜检365

23.2.2 相差显微镜和荧光显微镜共观察365

23.2.3 琼脂糖凝胶电泳检测365

23.3.1 DNA损伤药物366

23.3 诱导凋亡促进因子的药物366

23.2.6 荧光分光光度计检测细胞caspase-3活性366

23.3.3 酶或转录因子抑制剂368

23.3.2 微管抑制药物368

23.3.5 激素370

23.3.4 细胞因子370

23.3.6 其他小分子371

参考文献372

23.3.7 中草药天然成分372

24.2 蛋白酪氨酸激酶374

24.1 引言374

第24章 蛋白酪氨酸激酶抑制剂（邵荣光）374

24.2.1 蛋白酪氨酸激酶结构特征与信号转导375

24.2.2 蛋白酪氨酸激酶作为肿瘤治疗靶点376

24.3.1 在小分子类蛋白酪氨酸激酶抑制剂377

24.3 蛋白酪氨酸激酶抑制剂377

24.2.3 EGFR表达的评价方法377

24.3.2 单克隆抗体类蛋白酪氨酸激酶抑制剂381

24.4.3 Western印迹分析酪氨酸磷酸化386

24.4.2 Western印迹分析Her2蛋白表达386

24.4 实验研究方法386

24.4.1 Abl激酶检测386

参考文献387

25.1.1 蛋白激酶C的分类388

25.1 蛋白激酶C概述388

第25章 蛋白激酶C抑制剂（张伟）388

25.1.2 蛋白激酶C的结构特点389

25.1.3 蛋白激酶C参与的病理过程390

25.2.1 PKC活性的测定391

25.2 几种常用的研究方法391

25.3.1 bryostatin-1392

25.3 蛋白激酶C抑制因子392

25.2.2 体外细胞毒性的测定392

25.3.2 星形孢菌素及其类似物393

25.3.3 calphostin C396

25.3.7 反义技术——PKC基因抑制397

25.3.6 丙戊酸397

25.3.4 rottlerin397

25.3.5 safingol397

25.3.8 其他PKC抑制剂399

附录 部分PKC抑制因子的化学名称400

参考文献401

26.1.1 细胞因子403

26.1 细胞因子及其受体403

第26章 细胞因子受体拮抗剂（洪斌 王丽非）403

26.1.2 细胞因子受体405

26.1.3 细胞因子及其受体与肿瘤408

26.2.1 受体理论在新药研究中的应用412

26.2 小分子细胞因子受体拮抗剂的研究方法412

26.2.2 细胞因子受体拮抗剂的筛选方法415

26.3.1 IL-1受体416

26.3 抗肿瘤药物研究中的细胞因子受体靶点416

26.3.2 IL-6受体418

26.3.3 TNF受体420

26.3.4 VEGF受体422

26.3.5 EGF受体424

参考文献426

27.2.1 端粒428

27.2 端粒和端粒酶428

第27章 以端粒和端粒酶为靶点的药物（邓洪斌 李电东）428

27.1 末端复制问题和端粒-端粒酶假说428

27.2.2 端粒酶429

27.3.2 端粒酶重复扩增法430

27.3.1 基本方法430

27.3 端粒酶活性检测方法430

27.3.3 TRAP的改进检测方法431

27.3.4 端粒酶活性原位检测法432

27.4.1 直接以端粒酶核心组分为靶标抑制端粒酶的活性433

27.4 以端粒端粒酶为靶点的药物研究433

27.4.2 以端粒的DNA为靶标436

27.4.4 利用端粒酶间接抑制剂调控端粒酶的活力437

27.4.3 以端粒、端粒酶蛋白质组分为靶标437

27.4.5 其他438

27.5 端粒酶抑制剂用于肿瘤治疗需解决的问题439

参考文献440

28.1.1 钙离子通道442

28.1 离子通道与肿瘤442

第28章 离子通道阻断药（陈淑珍甄永苏）442

28.1.2 钾离子通道445

28.1.4 氯离子通道448

28.1.3 钠离子通道448

28.2.1 钙离子通道阻断药在肿瘤治疗中的可能应用450

28.2 离子通道阻断药在肿瘤治疗中的可能应用450

28.2.2 钾离子通道阻断药在肿瘤中的可能应用451

28.2.3 钠离子通道阻断药在肿瘤治疗中的可能应用452

28.2.4 氯离子通道阻断药在肿瘤治疗中的可能应用453

28.3.1 用流式细胞术测定细胞内的钾离子浓度454

28.3 研究钾离子通道的方法学454

28.2.5 离子通道阻断药在肿瘤治疗中的应用前景454

参考文献455

28.3.4 MTT法的初筛455

28.3.2 HERG钾离子通道的Western blot检测法455

28.3.3 稳定转染的应用455

29.2 转基因小鼠和基因敲除小鼠基础459

29.1 引言459

第29章 转基因小鼠作为研究抗肿瘤药物的模型（王维刚）459

29.2.1 转基因小鼠460

29.2.2 基因敲除462

29.3.1 作为寻找潜在抗肿瘤药物靶点的工具463

29.3 转基因动物在抗肿瘤药物研究中的应用463

29.3.2 转基因动物用于临床前药物评价465

29.3.3 抗肿瘤药物的毒理学和安全性研究470

29.3.4 通过转基因动物技术生产药用蛋白471

参考文献472

30.1.1 长春碱477

30.1 长春花生物碱类477

第3部分 药物来源与研制技术477

第30章 抗肿瘤植物药（陈迪华潘瑞乐）477

30.1.2 长春新碱478

30.1.4 长春瑞滨479

30.1.3 长春地辛479

30.2 喜树生物碱类480

30.2.1 喜树碱481

30.2.3 伊诺替康482

30.2.2 羟喜树碱482

30.2.4 拓扑替康483

30.3.1 三尖杉酯碱484

30.3 三尖杉酯碱类484

30.2.5 9-氨基喜树碱484

30.3.2 高三尖杉酯碱485

30.4.1 秋水仙胺486

30.4 秋水仙碱类486

30.4.3 秋水仙酰胺487

30.4.2 秋水仙碱487

30.5 吲哚衍生物类——靛玉红488

30.6.1 鬼臼毒素489

30.6 木脂素类489

30.6.2 依托泊苷490

30.7.1 紫杉醇491

30.7 萜类491

30.6.3 替尼泊苷491

30.7.2 多西他赛493

30.7.3 冬凌草甲素494

30.7.4 β-榄香烯495

30.7.5 人参皂苷Rg3496

30.8.2 提取497

30.8.1 研究药材497

30.8 抗肿瘤植物药药学研究方法497

30.8.5 制备工艺及制剂研究498

30.8.4 质控方法及质量标准的研究498

30.8.3 有效成分分离及其结构阐明498

参考文献499

31.1.4 产生菌选育500

31.1.3 产生菌保藏500

第31章 抗肿瘤抗生素（李电东 蔡年生）500

31.1 抗肿瘤抗生素的研究方法与一般流程500

31.1.1 产生菌500

31.1.2 有效菌株筛选500

31.1.10 基础研究501

31.1.9 工业化研究501

31.1.5 发酵培养501

31.1.6 分离纯化501

31.1.7 化学鉴别与结构测定501

31.1.8 药理与临床评价501

31.2.2 微生物学筛选方法502

31.2.1 肿瘤细胞组织培养筛选方法502

31.2 抗肿瘤抗生素的初筛模型与方法502

31.2.3 精原细胞法504

31.2.4 动物移植性肿瘤筛选模型505

31.2.6 体内抗肿瘤试验509

31.2.5 放线菌发酵液筛选结果509

31.3.1 放线菌素类抗肿瘤抗生素511

31.3 抗肿瘤抗生素511

31.2.7 新筛选模型的建立和应用511

31.3.2 蒽环类抗肿瘤抗生素512

31.3.3 博来霉素类抗肿瘤抗生素514

31.3.5 烯二炔类抗肿瘤抗生素515

31.3.4 丝裂霉素类抗肿瘤抗生素515

31.4 抗肿瘤抗生素的研究展望517

31.3.7 其他抗肿瘤抗生素517

31.3.6 辉霉素类抗肿瘤抗生素517

参考文献518

32.1.2 海洋生物的分类521

32.1.1 药用海洋生物资源521

第32章 海洋生物来源药物（司书毅）521

32.1 药用海洋生物资源521

32.2.1 海洋生物样品的采集522

32.2 海洋生物产物的药用研究522

32.1.3 海洋来源药物的品种522

32.1.4 海洋药物的特点522

32.2.3 具有离子通道阻断活性的海洋生物天然产物523

32.2.2 海洋生物活性物质的药用开发研究523

32.2.4 作用于特定靶酶的海洋生物天然产物525

32.2.5 微管干扰剂526

32.2.6 DNA干扰剂527

32.3.1 海洋生物活性产物的早期筛选研究528

32.3 海洋生物药物的发现与制备技术528

32.3.2 海洋生物活性物质的来源529

32.3.3 海洋生物技术在海洋药物制备的作用533

32.4 海洋生物药物的化学多样性534

32.4.2 几类目前正在研制中的海洋药物535

32.4.1 目前已经开发利用的海洋药物种类535

32.4.3 从各种海洋生物中获得的活性化合物536

参考文献541

33.1.1 干扰素的结构和分类特点543

33.1 基因重组干扰素543

第33章 基因工程蛋白多肽药物（李元）543

33.1.2 基因重组干扰素对肿瘤的治疗作用546

33.2.1 白介素2的结构及其特性547

33.2 基因重组白介素2547

33.3 基因重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子548

33.2.2 重组白介素2在肿瘤治疗中的应用548

33.3.1 GM-CSF的结构和特点549

33.3.2 重组人GM-CSF在肿瘤治疗中的作用550

33.4.2 基因重组人G-CSF在肿瘤治疗中的应用551

33.4.1 粒细胞集落刺激因子的结构和性质551

33.4 基因重组粒细胞集落刺激因子551

33.5 基因重组肿瘤坏死因子552

33.5.1 肿瘤坏死因子的结构及其特点553

33.5.2 重组人肿瘤坏死因子在肿瘤治疗中的应用555

33.6 基因重组尿酸氧化酶556

33.6.2 基因重组尿酸氧化酶在肿瘤治疗中的作用557

33.6.1 基因重组尿酸氧化酶的结构及特性557

33.7.1 内皮抑素的结构及其特点559

33.7 基因重组内皮抑素559

33.7.2 重组人内皮抑素治疗肿瘤的研究560

33.8.1 血管生成抑制剂的结构及特性561

33.8 基因重组血管生成抑制剂561

33.8.2 重组血管生成抑制剂治疗肿瘤的研究562

33.9.1 TRAIL的结构及其性质563

33.9 基因重组的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体563

33.9.2 基因重组TRAIL在肿瘤治疗中的应用564

33.10.1 白介素12的结构和性质565

33.10 基因重组白介素12565

33.10.2 白介素12的抗肿瘤作用567

参考文献568

34.1.2 抗体药物570

34.1.1 抗体药物的诞生与发展570

第34章 抗体工程药物（李亮 甄永苏）570

34.1 抗体工程药物的发展概况570

34.1.3 抗体药物的近期新进展571

34.2.1 抗体药物的基本种类572

34.2 抗体药物的特性及其制备方法572

34.2.2 抗体药物的主要特性573

34.2.3 抗体药物的制备方法576

34.3.1 靶向杀伤肿瘤细胞577

34.3 抗体药物的作用机制577

34.3.2 封闭靶分子的生物学功能579

34.3.4 抑制肿瘤血管生成580

34.3.3 激发免疫效应杀伤肿瘤靶细胞580

34.3.6 胞内抗体治疗581

34.3.5 抗体导向的酶催化前药治疗581

34.4.1 抗体药物研究的主要问题582

34.4 抗体药物研究的问题与趋向582

34.4.2 抗体药物的主要研究趋向583

34.5 抗体药物是研制新药的丰富资源584

参考文献585

35.1 引言588

第35章 抗肿瘤药物分子设计（郭宗儒）588

35.2.2 epothilone类药物589

35.2.1 紫杉醇及其类似物589

35.2 以天然产物为来源的抗肿瘤化合物589

35.2.4 ecteinascidin 743590

35.2.3 combretostatin A-4590

35.2.5 烯二炔类抗肿瘤抗生素591

35.3.1 作为癌化疗靶标的表皮生长因子受体592

35.3 作用于表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂592

35.3.3 酪氨酸激酶的可逆抑制剂593

35.3.2 酪氨酸激酶的三维结构特征593

35.3.4 酪氨酸激酶的不可逆抑制剂594

35.4.2 法呢基蛋白转移酶抑制剂596

35.4.1 法呢基蛋白转移酶596

35.4 法呢基蛋白转移酶抑制剂596

35.5 抗体导向的酶催化前药疗法598

参考文献600

36.1.1 微生物物种的多样性603

36.1 微生物多样性603

第36章 微生物多样性与新药资源（张月琴）603

36.1.2 微生物遗传多样性613

36.1.3 微生物生态系统的多样性614

36.2 抗肿瘤抗生素来源菌的多样性615

36.3 拓宽微生物药用资源617

参考文献625

37.1 抗肿瘤抗生素的生物合成627

第37章 组合生物合成在研制抗肿瘤新药中的应用（王以光 杜煜）627

37.2.2 埃波霉素类631

37.2.1 丝裂霉素631

37.2 抗肿瘤抗生素生物合成的生化学及遗传学631

37.2.3 放线菌素类632

37.2.4 阳离子肽633

37.2.5 蒽环类抗生素634

37.2.6 色霉酮苷类抗生素637

37.2.7 烯二炔类抗生素639

37.3.1 埃波霉素类644

37.3 组合生物合成在研制抗肿瘤抗生素中的应用644

37.3.2 紫杉醇645

37.3.3 烯二炔类抗生素646

37.3.5 肽类抗生素647

37.3.4 放线菌素类647

37.3.6 蒽环类抗生素648

37.4.1 转化652

37.4 基因转移及表达系统652

37.3.7 光辉霉素SK652

37.4.2 噬菌体转导654

37.4.3 接合转移655

37.4.4 外源基因导入后菌株的筛选656

37.4.5 聚酮合酶基因异源表达657

参考文献661

38.1.1 RNA干扰的发展史662

38.1 RNA干扰概述662

第38章 RNA干扰剂（刘铁刚 邵荣光）662

38.1.3 siRNA与传统反义药物的区别663

38.1.2 RNAi的重要特征663

38.1.5 RNAi的作用机制664

38.1.4 RNAi对生物体的意义664

38.1.6 哺乳动物细胞中的RNAi668

38.2.1 siRNA的设计669

38.2 siRNA药物研究基本方法669

38.2.3 siRNA的转染及MTT法筛选siRNA序列671

38.2.2 siRNA的制备方法671

38.2.5 siRNA体内抗肿瘤作用的检测672

38.2.4 基因表达抑制效果的检测672

38.3.4 在肿瘤发生机制研究及基因治疗研究方面的应用673

38.3.3 在基因表达调控方面的应用673

38.3 RNA干扰的应用673

38.3.1 在基因功能研究方面的应用673

38.3.2 在基因敲除方面的应用673

38.3.5 RNAi目前存在的问题及应用于肿瘤治疗的前景674

参考文献675

39.1.1 搜索引擎概述677

39.1 搜索引擎677

第39章 抗肿瘤药物研究的网络信息资源（姜威）677

39.1.2 通用搜索引擎678

39.1.3 专业搜索引擎681

39.2.1 国家科技图书文献中心686

39.2 国内期刊文献检索686

39.2.2 中国医院知识仓库687

39.2.4 维普中外文科技期刊数据库688

39.2.3 万方数据资源系统688

39.2.6 中国中医药期刊文献数据库689

39.2.5 中国生物医学文献数据库689

39.3.1 Medline数据库690

39.3 国外期刊文献检索690

39.2.7 中国药学文献数据库690

39.3.3 BIOSIS Preview数据库693

39.3.2 EMBASE数据库693

39.3.5 OCLC First Search694

39.3.4 DIALOG系统694

39.4.1 生物医学期刊网站695

39.4 网络学术期刊695

39.3.6 Ingenta数据库695

39.4.2 文献信息服务机构696

39.4.3 其他期刊目录网站697

39.5 抗肿瘤药物研究相关期刊网址698

39.6 专利文献检索700

39.6.1 中国专利检索701

39.6.2 美国专利检索703

39.6.4 日本专利检索704

39.6.3 欧洲专利检索704

39.6.7 商业专利数据库705

39.6.6 加拿大专利检索705

39.6.5 PCT国际专利检索705

39.7.1 生物信息学数据库的查找方法706

39.7 生物信息学数据库706

39.7.2 主要的生物信息学数据库707

39.7.3 肿瘤相关生物信息学数据库709

39.8.1 TOXNET毒理学数据网710

39.8 药学数据库710

39.7.4 其他重要的生物信息学数据库710

39.8.3 世界标准药物数据库711

39.8.2 Rxlist711

39.8.7 美国国立癌症研究所DTP数据库712

39.8.6 肿瘤化疗药物数据库712

39.8.4 药物信息在线712

39.8.5 在研药物数据库712

39.8.10 其他数据库713

39.8.9 中国科学院上海有机化学研究所化学专业数据库713

39.8.8 中国实用天然药物数据库713

参考文献714

40.1 细胞水平实验模型与评价方法717

第40章 药效学评价方法（丁健 缪泽鸿）717

第4部分 药物评价的指导原则与方法717

40.1.1 细胞水平实验模型718

40.1.2 细胞水平评价方法721

40.2 整体水平实验模型与评价方法724

40.2.1 小鼠肿瘤移植瘤模型725

40.2.2 人癌裸小鼠移植瘤模型727

40.2.3 造血系统肿瘤SCID和NOD/SCID小鼠移植模型731

40.2.4 中空纤维试验732

40.3.1 拓扑异构酶抑制试验方法学734

40.3 分子水平实验模型与方法734

40.3.2 蛋白酪氨酸激酶抑制试验736

40.3.4 单细胞凝胶电泳分析DNA损伤738

40.3.3 微管蛋白聚合实验738

40.4 结语739

参考文献740

41.1 联合化疗的意义742

第41章 联合化疗的实验研究（李忠东）742

41.2 联合化疗方案的设计744

41.3 联合化疗的实验方法745

41.4.1 Loewe的等效线法747

41.4 联合化疗协同的确定747

41.4.4 等效线图法748

41.4.3 分数分析法748

41.4.2 Bürgi公式法748

41.4.5 中位效应原理749

41.4.6 效应表面模型750

41.4.9 参数法751

41.4.8 金氏公式法751

41.4.7 分数乘积法751

41.5.3 凋亡752

41.5.2 细胞周期分析752

41.5 检测药物联合作用的新进展752

41.5.1 细胞三维培养的模型752

41.5.4 药物相互作用的生化和分子机制研究753

参考文献754

42.1 药物动力学的发展概况755

第42章 药物动力学研究（刘昌孝）755

42.3.1 药物体内过程756

42.3 药物动力学的基础概念756

42.2 药物动力学研究的意义756

42.3.2 速率论757

42.3.3 药物动力学模型759

42.3.4 药物动力学参数760

42.3.5 非房室模型的统计矩分析763

42.3.6 线性药物动力学764

42.3.7 非线性药物动力学768

42.3.8 药物的吸收动力学771

42.3.9 生物利用度与生物等效性773

42.3.10 药物蛋白结合774

42.3.11 药物消除动力学777

42.4 影响药物动力学行为的因素779

42.4.1 药物化学因素779

42.4.2 药物制剂因素779

42.4.3 遗传因素780

42.4.4 年龄性别因素780

42.4.5 病理状态因素781

42.5 群体药物动力学782

做法783

42.5.1 估算群体药物动力学参数的基本方法783

42.5.2 一步法（one stage method，NONEM）的基本783

42.5.3 清除率与群体药物动力学784

42.5.4 群体药物动力学应用785

42.6 药物代谢785

42.6.1 一相反应786

42.6.2 二相反应787

42.6.3 酶诱导789

42.6.4 酶抑制789

42.7 药物毒代动力学790

42.7.1 前言790

42.6.5 生物去活化和生物活化790

42.7.2 毒代动力学研究目的791

42.7.3 毒代动力学研究的试验设计791

42.7.4 毒代动力学研究内容792

42.8 药物代谢与动力学研究在创新药物研究中的地位793

42.8.1 药物代谢反应在创新药物研究中的新概念794

42.8.2 药物代谢研究的分子生物学问题795

42.8.3 药物代谢与动力学研究中的新方法和新技术795

42.9.1 研究的目的和意义796

42.9.2 动物药物动力学研究基本技术要求796

42.9 临床前药物动力学研究的基本要求796

42.9.3 速释、缓释、控释制剂的动物试验799

参考文献800

43.1 抗肿瘤药临床前毒理试验的基本考虑803

43.1.1 细胞毒与非细胞毒类抗肿瘤药物临床前毒理试验的基本要求803

第43章 临床前安全性评价（李培忠左从林）803

43.2.1 细胞毒药物的联合应用807

43.2 抗肿瘤药应用的一些特殊安全性问题807

43.2.2 光敏剂807

43.1.2 临床试验的起始剂量807

43.2.3 特殊给药方式808

43.2.4 替代治疗剂808

43.2.5 多药耐药逆转剂809

43.2.6 放疗和化疗增敏剂810

43.2.7 化学保护剂810

43.3.1 辅助治疗药物811

43.3.2 激素类药811

43.3 一些慢性治疗药物的安全性考虑811

43.3.3 免疫调节剂812

43.4 改变给药途径或制剂方面的考虑812

43.5 新药临床前毒理研究质量的管理规范813

43.5.1 GLP形成的直接原因813

43.5.2 GLP的基本内容815

参考文献817

44.1 新药临床试验的必要性819

44.2 世界和我国药品临床试验管理的发展819

第44章 临床研究指导原则与方法（石远凯 杨建良 张克坚）819

44.3 申请临床试验的新药必须具备的基本条件822

44.4.2 申办者823

44.4.1 药品监督管理部门823

44.4.3 研究者和研究机构823

44.4 参与临床试验各方的职责823

44.4.4 药品临床试验质量管理规范原则824

44.5.1 临床试验计划的原则和内容825

44.5.2 临床试验方案设计应该遵循的几个原则825

44.5 临床试验计划的设计和观察项目825

44.5.3 观察终点827

44.5.4 各期临床试验的设计要点827

44.5.5 临床试验主要的观察项目829

44.6 新药临床试验中的伦理学和受试者权益的保护830

44.7 Ⅰ期临床试验831

44.7.1 目的831

44.7.3 试验对象832

44.7.4 初始剂量及给药方法的选择832

44.7.2 药物的选择832

44.7.5 剂量增加的方法833

44.7.6 结束试验和MTD的决定833

44.8.1 作为筛选对象的肿瘤种类834

44.8.2 病例选择834

44.8 Ⅱ期临床试验834

44.8.4 疗效和不良反应评价标准835

44.9 Ⅲ期临床试验835

44.8.3 给药剂量与方法835

44.10 Ⅳ期临床试验836

参考文献836

附件1：《赫尔辛基宣言》（2000年修改）837

附件2：美国国立癌症研究所常见毒性标准（NCI-CTC）摘选839

45.1.1 定义842

45.1 知识产权概述842

45.1.2 特征与性质842

第45章 新药研究开发与知识产权保护（杨厚）842

45.1.3 构成要素845

45.2 医药发明的特点845

45.3 医药发明知识产权保护形式846

45.3.1 专利保护846

45.3.2 商标保护847

45.4 世界贸易组织与医药知识产权847

45.5.1 疾病的诊断和治疗方法849

45.5.2 医药发明的种类849

45.5 医药发明专利保护的范围849

45.5.3 医药发明的定义与内涵850

45.6 医药专利申请文件的撰写851

45.6.1 化合物发明851

45.6.2 组合物发明852

45.6.3 中药发明853

45.7.1 定义854

45.7.2 生物技术发明的专利性854

45.7 生物技术领域发明的专利保护854

45.7.3 生物材料的保藏855

45.7.4 生物技术发明申请文件的撰写855

45.7.5 生物技术发明新颖性、创造性判断856

参考文献858

中文索引859

英文索引874