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第一章 细胞信号转导的概念1

第一节 细胞信号的意义1

第二节 细胞信号的物质基础2

一、第一信使2

二、受体3

三、蛋白激酶4

四、连接蛋白4

五、G蛋白5

六、第二信使5

第三节 信号转导的基本特征和网络化5

一、信号转导的基本特征5

二、信号转导的网络化6

第四节 癌基因7

一、肿瘤病毒与癌基因的发现7

二、原癌基因的分类8

三、原癌基因的活化8

第五节 信号转导发展历史9

第二章 细胞因子与生长因子14

第一节 细胞因子14

一、细胞因子的概念14

二、细胞因子的来源14

三、细胞因子的分类14

四、细胞因子的共性15

五、重要的细胞因子及其生物学效应16

六、细胞因子与肿瘤的关系17

第二节 生长因子19

一、生长因子概述19

二、常见的生长因子及其受体19

三、生长因子与肿瘤21

第三章 受体与配体相互作用25

第一节 受体的定义25

第二节 受体的分类及其基本结构25

一、含离子通道的受体25

二、G-蛋白耦联受体26

三、具有酪氨酸激酶活性的受体27

四、细胞内受体27

第三节 受体-配体的识别结合27

第四节 受体作用机理与信号转导28

一、G蛋白耦联型受体及其信号转导28

二、单次跨膜受体及其信号转导32

第五节 受体调节37

一、受体调节的分类37

二、受体调节的机制37

三、受体调节的意义38

第六节 受体动力学38

第七节 受体异常与疾病41

一、遗传性受体病42

二、自身免疫性受体病42

三、继发性受体病43

四、多个环节细胞信号转导的障碍与疾病43

第八节 信号转导为药靶的疾病治疗44

一、针对激酶的药物44

二、针对配基和受体的药物46

三、调节信号转导过程以治疗疾病46

第四章 信号通路中的接头和连接分子49

第一节 没有酶活性的接头蛋白50

一、信号转导通路中蛋白间的相互识别50

二、没有酶活性的接头蛋白50

第二节 具有酶活性的接头蛋白55

一、酪氨酸激酶55

二、磷酸酪氨酸磷酸酶57

第三节 Ras蛋白58

一、GDP/GTP循环59

二、Ras信号通路61

第五章 GTP结合蛋白68

第一节 经典G蛋白及小分子量G蛋白68

一、经典G蛋白68

二、小分子量G蛋白68

第二节 Ras和Rho族蛋白简介69

一、基本组成69

二、小分子量G蛋白的翻译后修饰69

三、小分子量G蛋白活性的开关控制69

第三节 Ras信号通路及其对细胞生存、凋亡和细胞周期的调控70

一、Ras蛋白的上游信号71

二、Ras蛋白的下游信号71

三、Ras通路对细胞生存、凋亡和细胞周期的调控72

第四节 Ras信号通路紊乱与肿瘤73

一、Ras基因突变73

二、GAP缺失73

三、生长因子受体活化73

四、Ras效应物的突变或扩增73

第五节 Rho通路74

一、Rho族蛋白信号通路74

二、Rho蛋白与细胞周期调节75

三、Rho族蛋白与细胞凋亡76

第六节 Rho通路与肿瘤的形成、侵袭和转移77

一、Rho信号通路异常与肿瘤形成77

二、Rho信号通路与肿瘤的浸润和转移77

第七节 以Ras或Rho信号通路为靶标的抗肿瘤治疗79

一、以Ras信号通路为靶标的抗肿瘤治疗79

二、以Rho族蛋白通路作为抗肿瘤药物的靶标81

第八节 问题与展望81

第六章 第二信使84

第一节 第二信使系统概述84

第二节 经典第二信使（1）——cAMP信使系统85

一、cAMP的发现及AC系统的基本组成85

二、cAMP系统的信息传递途径86

三、细胞内cAMP的信使效应87

四、胞内信使cGMP及其信号传递87

第三节 经典第二信使（2）——肌醇磷脂信使系统88

一、IP3和DG信使的发现88

二、IP3和DG的代谢及其调节88

三、肌醇磷脂信使系统的信息传递途径89

、其他质膜磷脂代谢信号系统90

第四节 经典第二信使（3）——Ca 2+及CaM90

一、Ca 2+信号的发现90

二、胞内Ca 2+的分布及其浓度调节91

三、Ca 2+信号的时空组成91

四、Ca 2+信号的传递途径92

五、Ca 2+/CaM信使系统的细胞功能93

第五节 非经典第二信使系统93

一、一氧化氮93

二、一氧化碳93

三、活性氧94

四、花生四烯酸代谢产物95

第六节 细胞内信使系统的相互作用97

一、cAMP与肌醇磷脂信使途径97

二、cGMP和肌醇磷脂信使之间的关系97

三、Ca 2+信号途径与肌醇磷脂信使途径之间的关系97

四、cAMP与Ca2+信使途径97

第七节 第二信使系统和肿瘤98

一、环核苷酸与细胞增殖及肿瘤的关系99

二、Ca2+/CaM与细胞增殖及肿瘤的关系100

三、肌醇磷脂与细胞增殖及肿瘤的关系101

第七章 共价修饰作用与信号转导106

第一节 共价修饰106

一、共价修饰作用的形式106

二、共价修饰在信号转导中的作用106

第二节 磷酸化与去磷酸化107

一、磷酸化作用的组织结构107

二、磷酸化和去磷酸化与酶活性调节108

三、磷酸化和去磷酸化在肿瘤信号转导中的作用108

第三节 共价修饰的酶类110

一、依赖于cAMP的蛋白激酶111

二、依赖于cGMP的蛋白激酶112

三、依赖于Ca 2+的蛋白激酶114

四、磷酸化酶激酶118

第四节 共价修饰的其他方式122

一、腺苷酰化与去腺苷酰化122

二、乙酰化与去乙酰化123

三、甲基化与去甲基化124

第八章 生长因子和细胞因子调控转录130

第一节 生长因子和细胞因子调控的转录因子130

一、AP-1转录因子130

二、CREB转录因子133

三、NF-AT转录因子134

四、NF-κB与IκB136

五、GATA转录因子138

六、Smads139

七、STATs141

第二节 生长因子和细胞因子调控转录的机制143

第三节 展望144

第九章 受体酪氨酸激酶信号转导途径148

第一节 酪氨酸激酶受体的结构与分类148

一、酪氨酸激酶受体的基本结构149

二、酪氨酸激酶受体的种类149

第二节 受体酪氨酸激酶活性调控156

一、受体对配体的识别与结合156

二、受体的激活过程156

三、激活后的受体酪氨酸激酶如何传递其信息157

四、受体的内化调节157

五、酪氨酸磷酸酶160

第三节 酪氨酸激酶受体与肿瘤的关系160

一、酪氨酸激酶受体激活与肿瘤形成160

二、酪氨酸激酶受体与肿瘤转移160

三、酪氨酸激酶受体与肿瘤血管生成161

第十章 非受体酪氨酸激酶信号途径167

第一节 Src非受体酪氨酸激酶信号途径167

一、Src酪氨酸激酶的结构168

二、在肿瘤中Src激活的调节168

三、Src酪氨酸激酶功能与肿瘤的关系170

四、问题与展望173

第二节 Bcr/Abl非受体酪氨酸激酶信号转导途径174

一、原癌基因Abl的表达、激活调节和功能174

二、Bcr/Abl结构域175

三、Bcr/Abl的功能176

四、Bcr/Abl与肿瘤的关系179

第三节 JAK-STAT信号转导通路180

一、JAK-STAT信号途径180

二、JAK非受体酪氨酸激酶家族181

三、STAT蛋白182

四、能够激活JAK/STAT的细胞因子受体和生长因子受体189

五、JAK/STAT信号通路的调控191

六、STAT蛋白与肿瘤的形成193

七、结论195

第十一章 受体耦联丝氨酸/苏氨酸激酶信号转导200

第一节 概述200

第二节 丝氨酸/苏氨酸激酶受体信号转导途径的信号分子200

一、TGF-β超家族组成及结构特点201

二、TGF-β受体超家族202

三、受体下游信号转导分子——Smad蛋白203

第三节 TGF-β/Smad信号转导205

一、TGF-β家族信号的跨膜转导205

二、TGF-β家族的细胞质内信号转导206

三、TGF-β家族的细胞核内信号转导206

第四节 TGF-β/Smad信号通路的调节207

一、配体的调节207

二、受体活性的调节208

三、Smad蛋白与受体相互作用的调节208

四、I-Smad的负反馈调节208

五、Smad2蛋白的降解和清除208

六、Smad在核内的转录调节因子208

第五节 TGF-βSmad信号转导通路与肿瘤209

一、TGF-β异常与肿瘤209

二、TβR异常与肿瘤210

三、Smad基因突变与肿瘤211

四、下游效应子基因变异与肿瘤212

第六节 问题与展望212

第十二章 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）-AKT通路与肿瘤216

第一节 PI3 K的活性调控与PIP3磷脂酶217

一、PI3 K家族的构成217

二、PI3 K的活化机制217

三、PI3 K的主要功能和下游信号217

四、PIP3磷酸酶218

第二节 AKT通路218

一、AKT蛋白的结构特征和调节机制218

二、AKT对细胞生存和抗凋亡的调控机制220

三、AKT对细胞周期驱动的调控机制223

四、AKT对血管生成和细胞耐受低氧或营养缺乏的作用224

五、AKT在影响肿瘤发生过程中的其他作用225

第三节 依赖于PI3 K而非AKT的信号通路225

第四节 PI3 K-AKT通路失控与人体肿瘤226

一、基因扩增226

二、PI3 K上游调节物的激活226

三、PIP3磷酸酶226

第五节 PI3 K-AKT通路与肿瘤发生：来自转基因动物的证据227

第六节 问题与展望227

第十三章 黏附分子信号途径231

第一节 黏附分子的基本特点231

一、对细胞黏附现象的认识231

二、黏附分子的定义和分类232

三、细胞表面黏附分子与表达233

四、黏附作用与细胞间信号转导233

五、黏附分子在机体中所起的作用235

六、黏附分子与肿瘤的关系236

七、可溶性黏附分子238

第二节 整合素超家族239

一、整合素家族的分子结构特点239

二、整合素家族的组成分类240

三、整合素分子对配体的识别240

四、整合素的信号转导机制241

五、整合素与细胞内信号的相互调节机制242

六、整合素控制细胞凋亡的机制243

七、整合素分子与肿瘤浸润和转移243

八、整合素分子与肿瘤的诊断244

第三节 选择素家族黏附分子244

一、选择素分子的基本结构和家族组成244

二、选择素分子的表达与作用245

三、选择素分子对配体的识别246

四、选择素介导的信号转导247

五、选择素在肿瘤转移过程中的作用247

六、可溶性选择素黏附分子的作用247

第四节 免疫球蛋白超家族248

一、免疫球蛋白超家族的组成和特点248

二、免疫球蛋白超家族在肿瘤转移过程中的作用250

第五节 钙离子依赖的黏附分子家族251

一、钙粘素家族的组成、分布和分子结构251

二、钙粘素对配体的识别及信号途径252

三、钙粘素与肿瘤转移和浸润的关系253

第六节 其他未归类的黏附分子254

一、CD44家族的结构特点255

二、CD44的信号转导与细胞生长255

三、CD44黏附分子对肿瘤转移的影响256

第十四章 核受体信号转导260

第一节 核受体超家族261

一、分类261

二、功能域结构262

三、激素反应元件263

四、单体、同型二聚体和异二聚体264

第二节 反式激活和反式抑制266

一、正性反应元件与负性反应元件266

二、转录拮抗机制及其与其他信号转导途径的“干扰”266

第三节 与受体相互作用的蛋白267

一、与普通转录因子相互作用267

二、与序列特异性转录因子相互作用267

三、与辅激活因子和辅抑制因子相互作用267

第四节 核受体辅激活因子268

一、核受体的AF-2区268

二、辅激活因子家族分类268

三、辅整合因子269

四、LXXLL基序270

五、辅激活因子对AF-1的作用及其他与配体无关的活性271

第五节 核受体辅抑制因子271

一、维甲酸受体和甲状腺素受体的辅抑制因子272

二、其他辅抑制因子273

第六节 辅激活因子与辅抑制因子的生理学作用273

一、调节因子基因失常273

二、激活因子和辅抑制因子与临床疾病的关系274

第七节 核受体与染色体275

一、乙酰化与去乙酰化275

二、其他染色质修饰方式277

三、染色质重塑277

第八节 人固醇类激素受体278

一、人固醇类激素受体（hSHR）的特点与结构278

二、hSHR信号转导途径的调控278

三、雌激素受体生物学研究进展279

第九节 非固醇类激素核受体280

一、甲状腺激素受体280

二、维甲酸和类维生素A受体（RAR和RXR）的结构与功能281

第十节 核受体的基因组外作用283

一、基因组作用与非基因组作用283

二、介导非基因组作用的受体284

三、固醇类激素作用途径间的相互影响287

四、结论和展望287

第十五章 Wnt信号转导292

第一节 Wnt信号分子292

一、Wnt基因292

二、Frizzled蛋白292

三、APC基因293

四、β-连环素293

五、钙黏蛋白294

第二节 Wnt信号途径295

一、Wnt信号通路途径295

二、Wnt信号的调控295

第三节 Wnt信号与肿瘤296

一、Wnt信号异常与肿瘤发生296

二、APC与肿瘤297

三、β-连环素与肿瘤298

四、钙黏蛋白与肿瘤299

第十六章 MAPKs信号转导通路304

第一节 MAPKs分类与结构304

一、MAPK的蛋白结构306

二、MAPKs信号转导通路中的对接机制307

三、MAPK结构与功能的关系309

第二节 ERK信号转导通路309

一、ERK通路的激活310

二、MAPKKKs与MAPKKs311

三、ERK蛋白激酶的底物313

四、摄取底物和激活物：ERK的对接位点314

第三节 JNK信号转导通路315

一、MAPKKKs和MAPKKs318

二、JNK MAPK活化机制318

三、JNK蛋白激酶的底物320

四、JNK信号转导通路的生物学功能320

第四节 p38 MAPK信号转导通路322

一、MAPKKKs和MAPKKs323

二、p38的底物324

三、p38信号转导通路的生物学功能326

第五节 BMK1信号通路326

第六节 MAPKs信号转导与肿瘤327

一、MAPKs与肿瘤发生327

二、JNK信号转导通路与肿瘤发生328

三、p38信号转导通路与肿瘤发生329

四、MAPKs与肿瘤转移330

第七节 MAPK信号转导通路功能的特异性331

一、信号的整合及其特异性331

二、交互式作用网络332

三、信号转导复合物332

四、底物特异性332

第八节 MAPKs信号转导通路抑制剂的研究333

一、法尼基转移酶抑制剂333

二、Raf蛋白激酶抑制剂334

三、MEK抑制剂335

四、MAPK抑制剂336

第十七章 细胞凋亡信号途径341

第一节 细胞凋亡的特点及其意义341

一、细胞凋亡的基本特征341

二、细胞凋亡的检测方法342

三、细胞凋亡的生物学意义344

四、细胞凋亡与其他生命活动的关系344

第二节 细胞凋亡调控因子345

一、caspase酶系345

二、Bcl-2家族348

三、线粒体产物351

四、死亡受体352

五、IAP家族蛋白355

第三节 细胞凋亡与肿瘤发生356

一、Bcl-2家族蛋白表达异常356

二、P53蛋白功能丧失357

三、IAP过度表达357

第四节 细胞凋亡与肿瘤治疗358

一、细胞凋亡与肿瘤耐药358

二、细胞凋亡与肿瘤治疗359

第十八章 细胞周期调控信号途径363

第一节 概述363

第二节 细胞周期驱动的分子基础——CDKs及其调控365

一、cyclins是CDKs的活化亚单位365

二、CDKs的磷酸化与去磷酸化366

三、CDKs抑制蛋白368

四、蛋白质水解对细胞周期的调控作用368

第三节 细胞周期的调控机制369

一、细胞周期限制点369

二、细胞周期检查点370

第四节 细胞周期与肿瘤发生372

一、细胞周期限制点的破坏372

二、细胞周期检查点的破坏373

第五节 细胞周期与肿瘤治疗373

一、细胞周期介导的肿瘤耐药374

二、细胞周期作为肿瘤治疗的靶标375

第十九章 细胞转化与信号转导378

第一节 细胞转化与肿瘤378

一、原癌基因378

二、肿瘤抑制基因382

第二节 病毒引起的细胞转化385

一、DNA病毒385

二、RNA病毒388

第三节 与细胞转化有关的信号转导途径389

第二十章 病毒致癌基因与信号转导397

第一节 癌基因的分类398

一、酪氨酸激酶家族398

二、具有其他激酶活性的癌基因产物398

三、具有GTP酶活性的癌基因产物398

四、与生长因子相关的癌基因产物399

五、与生长因子受体相关的癌基因产物399

六、癌基因产物为核蛋白399

第二节 原癌基因的活化400

一、点突变400

二、基因表达水平改变400

三、基因扩增400

四、染色体易位400

五、DNA甲基化401

第三节 EBV的信号转导机制401

一、LMP1的信号通路402

二、LMP2的信号通路404

三、BZLF1表达产物Z蛋白作用的信号转导408

第四节 HPV与宫颈癌发生过程中的信号转导408

一、HPV结构409

二、HPV与宫颈癌发生410

三、HPV的致癌机理410

第二十一章 血管生成与信号转导416

第一节 血管生成因子416

一、特异性作用因子416

二、非特异性作用因子420

三、基质金属蛋白酶422

第二节 血管生成抑制因子423

一、大分子蛋白前体酶解片段424

二、细胞因子427

三、丝氨酸蛋白酶抑制剂427

四、组织金属蛋白酶抑制剂428

五、含TSP Ⅰ型重复模序的血管生成抑制因子429

六、血管生成素-2430

七、抑癌基因430

第三节 抗血管生成疗法在肿瘤治疗中的应用431

一、血管生成抑制剂在肿瘤治疗中的应用431

二、内源性血管生成抑制因子在肿瘤治疗中的应用431

三、抗血管生成疗法的发展趋向432

第二十二章 Notch信号转导通路435

第一节 Notch信号通路的基本结构435

一、Notch受体435

二、Notch配体436

三、Notch信号通路的活化437

四、NICD调节基因转录的机制437

五、Notch通路的调节438

第二节 Notch信号通路与免疫439

一、Notch信号对早期造血的调节439

二、Notch信号对早期B/T淋巴细胞特化的调节439

三、Notch信号对淋巴细胞亚群的调节441

四、Notch对外周免疫耐受的调节作用441

第三节 Notch信号通路与肿瘤442

一、Notch作为癌基因的证据442

二、Notch与血液肿瘤443

三、Notch与上皮性肿瘤444

四、Notch通路作为治疗靶点的可能性445

第二十三章 NF-κB信号转导447

第一节 NF-κB复合物的结构和功能447

一、F-κB/Rel家族447

二、IκB家族448

三、IKK家族451

第二节 几种不同的NF-κB激活通路452

一、标准NF-κB信号通路452

二、旁路NF-κB途径455

三、非典型NF-κB信号通路455

第三节 NF-κB通路的调节457

一、IKK的调节与NF-κB的上游调节机制457

二、NF-κB的自身反馈调节457

三、泛素化和去泛素化调节457

四、NF-κB的核内调控458

五、NF-κB活性的终止461

第四节 NF-κB通路与其他信号通路的交互作用461

一、NF-κB与JNK信号通路461

二、NF-κB与p53461

三、NF-κB与核受体462

四、NF-κB与TGF-β-BMP信号通路462

五、NF-κB与Ras/MEK/MAPK信号通路462

第五节 NF-κB的功能462

一、NF-κB在免疫系统中的作用463

二、NF-κB与细胞凋亡464

三、NF-κB在炎症反应和免疫应答中的作用466

第六节 NF-κB通路与疾病的关系467

一、NF-κB与肿瘤467

二、NF-κB与肺部疾病469

三、NF-κB与自身免疫性疾病469

四、NF-κB与心血管疾病470

五、NF-κB与皮肤疾病470

六、NF-κB与艾滋病470

七、NF-κB与神经退行性疾病471

八、NF-κB与肾脏疾病471

九、NF-κB与眼科疾病471

十、NF-κB与衰老472

第七节 针对NF-κB通路的疾病治疗472

一、药物治疗472

二、基因治疗473

第二十四章 信号转导抑制剂与肿瘤治疗475

第一节 蛋白酪氨酸激酶抑制剂475

一、抗EGFR的抗体475

二、抗HER2/neu的抗体476

三、VEGF的抗体476

四、受体酪氨酸激酶小分子抑制剂476

第二节 非受体酪氨酸激酶抑制剂483

一、Src酪氨酸激酶抑制剂483

二、Abl酪氨酸激酶抑制剂484

三、Bcr-Abl/SRC酪氨酸激酶抑制剂484

第三节 蛋白酪氨酸激酶下游途径关键分子抑制剂485

一、MEK/MAPK抑制剂485

二、PI3 K抑制剂486

三、PKB/AKT抑制剂486

四、mTOR抑制剂487

五、PI3K/mTOR双重抑制剂488

六、PKC抑制剂489

七、Aurora激酶抑制剂489

第四节 抗血管生成抑制剂490

一、抗VEGF或VEGFR抗体及VEGFR酪氨酸激酶抑制剂490

二、金属蛋白酶抑制剂490

三、内皮抑素（endostatin）和血管抑素（angiostatin）491

四、Squalamine491

第五节 Bcl2阻断剂492

第六节 端粒酶抑制剂492

第七节 细胞周期蛋白激酶抑制剂493

中英文名词对照索引502