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绪论篇3

第一章 药品GMP验证概论3

第一节 药品GMP验证发展简史3

一、药品GMP产生的历史背景3

二、世界卫生组织推行GMP5

三、药品GMP验证概念的提出6

四、验证管理规范的发展7

第二节 验证是实施GMP的基石8

一、验证满足法律法规及GMP的要求8

二、验证在质量管理体系中发挥重要的作用9

三、验证可提高企业经济效益12

第三节 验证的术语、定义与概念13

一、验证的术语、定义与概念13

二、属性认定和能力认定16

三、其他有关验证的术语17

四、验证的基本手段是进行科学研究19

五、验证的文件化过程20

第四节 质量管理原则与验证24

一、质量管理原则24

二、质量管理原则在实施GMP验证规范中的运用24

第五节 国际上主要的验证规范27

一、世界卫生组织的GMP：生产过程验证指导原则（1996年）27

二、国际标准化组织ISO 11134：199427

三、美国FDA生产过程（工艺）验证总则指南（1987年）28

四、美国FDA人用和兽用药品申请时提交灭菌工艺验证文件的指导原则（1994年）29

二、药品生产过程验证33

一、新药开发过程验证33

第二章 验证的目的与基本原则33

第一节 实施GVP的目的33

总论篇33

三、药品检验过程验证34

第二节 验证的基本原则34

一、符合有关验证规范要求的原则35

二、切合实际的原则35

三、符合验证技术要求的原则35

第三章 验证的程序与类型36

第一节 实施验证的一般程序36

一、提出验证要求36

二、建立验证组织36

四、制定验证方案37

三、提出验证项目37

五、审批验证方案39

六、组织实施39

七、验证报告40

八、审批验证报告40

九、发放验证证书40

十、验证文件管理40

第二节 前验证及其工作流程40

一、前验证的必要性41

二、前验证的工作流程42

第三节 同步验证44

一、同步验证的先决条件44

二、同步验证的风险性44

二、回顾性验证的工作流程45

一、回顾性验证的先决条件45

第四节 回顾性验证及其工作流程45

第五节 再验证及其类型46

一、强制性再验证46

二、改变性再验证47

三、定期再验证47

第四章 验证的范围及各要素48

第一节 验证的范围48

一、厂房、设施与设备的鉴定49

二、质控部门及计量部门的验证49

三、生产过程（工序）的验证49

四、产品验证50

附：GMP涉及的应经验证的主要内容50

一、产品设计的确认52

第二节 涉及GMP验证的各要素52

二、机构与操作人员素质的确认53

三、厂房、设施和设备的属性认定53

四、符合质量标准的物料的确认55

五、软件的确认55

第五章 验证的组织机构57

第一节 验证机构的设置与职责57

一、对验证负责是制药企业的职责57

二、常设验证机构及其职责58

三、临时验证机构及其职责58

四、兼职验证机构及其职责59

五、设计咨询单位及其职责59

六、制药企业各部门在验证中的职责60

二、工程部门61

一、研究开发部门61

七、验证小组及其职责61

第二节 验证的机构运作与协调61

三、生产部门62

四、维修部门62

五、质量管理部门62

六、教育培训部门62

七、最高管理者63

第六章 验证文件的编制与管理64

第一节GMP对验证的要求64

一、我国GMP对验证的要求64

二、WHO GMP对验证的要求65

三、美国cGMP对验证的要求66

一、验证文件的标识编码68

第二节 验证文件的编制68

二、制定验证文件的程序69

三、验证总计划70

四、验证计划70

五、验证方案71

六、验证报告73

七、验证小结73

八、项目验证总结75

第三节 验证文件的管理75

一、验证文件管理程序与目录75

二、验证文件缩写本的准备76

三、验证文件的归档76

第一节 灭菌工艺微生物学概述77

一、无菌与灭菌、消毒与防腐的概念77

第七章 灭菌工艺微生物学及其验证77

二、细菌的生物学特性及在验证中的角色80

三、孢子的形成过程85

四、病毒的生物学特性86

五、真菌的生物学特性及与医药的关系87

第二节 灭菌方法概述89

一、灭菌方法的选择89

二、湿热灭菌法91

三、干热灭菌法96

四、火焰灭菌法97

五、过滤除菌法97

六、紫外线灭菌法97

九、环氧乙烷灭菌法98

八、辐射灭菌法98

七、微波灭菌法98

十、化学药剂灭菌法99

十一、臭氧灭菌法102

十二、汽化双氧水灭菌法102

第三节 灭菌方法验证的有关参数103

一、生物指示剂104

二、灭菌验证的有关参数（定量术语）106

三、F0值在灭菌程序设计及验证中的应用117

四、过滤灭菌验证的LRV值121

第四节 湿热灭菌工艺的验证121

一、热分布试验122

二、热穿透试验123

三、生物指示剂验证试验123

一、空载热分布试验125

第五节 干热灭菌工艺的验证125

二、装载热分布试验与热穿透试验126

三、灭菌、去热原验证试验127

四、干热灭菌器内空气尘埃粒子监测试验127

第六节 过滤灭菌工艺的验证128

一、起泡点试验及压力保持试验129

二、微生物挑战试验132

第七节 辐射灭菌工艺的验证132

一、产品安全性的验证132

二、确定适当的辐射剂量133

三、辐射验证133

第八节 环氧乙烷灭菌工艺的验证134

一、灭菌器的工程确认134

第九节 无菌灌（分）装工艺的验证135

一、基础工艺的验证135

三、工艺认定135

二、校准135

二、无菌液体灌装工艺的验证136

三、无菌药品粉末分装工艺的验证136

四、验证周期136

各论篇139

第八章 机构的验证与人员资格的确认139

第一节 国际组织及有关国家GMP对机构与人员的要求139

一、ISO 9000系列标准有关组织的术语及概念139

二、WHO的GMP对机构与人员的要求143

三、我国GMP（1998年修订）对机构与人员的要求145

四、美国现行GMP对组织与人员的要求146

一、机构设置原则与要求147

第二节 制药企业组织机构的验证147

三、质量管理部门的质量职责与组织机构149

二、企业最高管理部门的质量职责149

四、生产管理部门的职责与组织机构153

五、物料管理部门的职责与组织机构154

六、工程部门的职责与组织机构155

七、市场营销部门的职责与组织机构156

第三节 人员的资格认定157

一、企业最高管理者157

二、生产管理部门和质量管理部门的负责人158

三、药品生产操作人员和质量检验人员159

第四节 人员培训的确认160

一、培训是制药企业发展的战略要求160

四、执业药师的资格认定160

二、ISO 9004：2000标准对培训的要求163

三、培训的基本原则164

四、教育培训的基本内容166

五、对人员培训的验证确认167

第九章 厂房与设施的验证168

第一节 厂房与设施验证的内容168

一、厂房与设施的设计确认169

二、厂房与设施的安装确认169

三、厂房与设施的运行确认169

四、洁净度测定170

五、洁净室消毒的验证170

六、洁净室环境控制的验证周期170

第二节 厂房与设施的设计确认170

一、降低人为差错方面的要求171

三、适应药品质量保证体系的要求172

二、防止药品交叉污染方面的要求172

第三节 厂房与设施的安装确认173

一、厂房与洁净室的竣工验收173

二、空调净化系统的安装确认175

三、空调净化系统测试仪器的校验177

第四节 厂房与设施的运行确认179

一、HVAC系统运行确认所需的文件及调试报告179

二、HVAC系统运行确认的主要内容179

第五节 制药环境监测仪表及其校准182

一、温度、湿度仪器仪表及变送器182

二、差压表182

五、浮游菌采样器183

六、环境监测仪表的校准183

四、激光粒子计数器183

三、风量罩183

第六节 洁净度测定184

一、悬浮粒子测定184

二、浮游菌的测定186

三、沉降菌的测定191

第七节 洁净室消毒的验证193

一、对洁净室的消毒及其方法193

二、消毒效果的验证196

第八节 洁净室环境验证的周期199

一、确定洁净室环境验证周期的原则199

二、定期测试的项目199

第一节 制药机械设备的分类及其验证概论201

第十章 设备的验证201

一、原料药机械设备202

二、制剂机械设备202

三、药用粉碎机械203

四、饮片机械203

五、制药工艺用水系统设备203

六、药品包装机械设备203

七、药物检测设备203

八、制药辅助设备203

九、GMP对设备及其验证的原则要求203

十、新剂型设备的验证204

十一、设备验证及其前验证206

十二、GMP验证与科学化管理206

第二节 制药工艺用水系统及其验证209

一、制药工艺用水的分类及水质标准210

二、制药工艺用水的制备方法选择原则213

三、GMP对制药工艺用水设备的要求215

四、制药工艺用水系统验证的实施216

五、纯化水系统的验证220

附：纯化水系统验证报告实例223

六、注射用水（包括纯蒸汽）系统的验证228

附：注射用水系统验证报告实例230

七、制水系统过滤器的完整性测试235

八、制药用水系统常见验证项目的检测内容238

九、验证报告与评价建议239

十、验证后的日常监控与再验证240

十一、制药用水系统验证的注意事项242

第三节 水针剂生产设备及其验证242

一、安瓿的洗涤设备243

三、安瓿灭菌设备及其验证244

二、安瓿灌封设备244

四、安瓿异物检查设备246

五、安瓿印字包装设备247

六、安瓿清洗灌封联动线248

第四节 输液剂生产设备及其验证251

一、输液剂生产工艺流程251

二、设备的选型、安装、管理及验证的原则251

三、玻璃瓶清洗机组与洗塞机254

四、输液剂配液、灌封设备及其验证260

五、输液剂灭菌设备及其验证273

六、输液剂包装生产线设备284

七、输液剂产品验证285

一、粉针剂生产工艺流程要点287

第五节 粉针剂生产设备及其验证287

二、粉针剂生产验证的基本程序291

三、粉针刺生产设备设计、安装、管理、验证等基本原则292

四、西林瓶洗瓶机294

五、西林瓶灭菌干燥设备297

六、洗胶塞机及洗铝盖机299

七、粉针剂分装机及其验证303

八、粉针剂包装设备308

九、抗生素粉针生产联动线312

十、干热灭菌、除热原系统的验证312

十一、湿热灭菌系统的验证319

十二、冷冻干燥设备及其验证320

一、片剂生产的工艺过程及其设备331

第六节 片剂生产设备及其验证331

二、片剂生产设备设计制造、安装、管理及验证的基本原则333

三、混合制粒设备及其验证336

四、压片生产设备及其验证342

五、片剂包衣生产设备及其验证345

六、片剂瓶装设备350

第七节 硬胶囊剂生产设备及其验证351

一、硬胶囊剂的生产工艺流程351

二、空心胶囊及其制造机351

三、硬胶囊充填机的分类及充填方式352

四、半自动胶囊充填机353

五、全自动胶囊充填机354

六、GMP对硬胶囊充填机的设计与制造、安装与调试、保养与润滑方面的要求355

七、硬胶囊充填机设备的验证356

二、颗粒剂的质量要求及检查358

三、颗粒剂生产设备的验证358

第八节 颗粒剂生产设备及其验证358

一、颗粒剂生产工艺流程及区域划分358

第九节 液体制剂生产设备及其验证360

一、口服液剂制备工艺流程360

二、口服液剂包装方法及包装材料362

三、口服液剂洗瓶、干燥及灭菌设备362

四、口服液剂灌封机364

五、口服液剂联动线365

六、糖浆剂生产设备365

七、液体制剂设备验证366

第十节 软胶囊剂生产设备及其验证367

二、软胶囊剂生产设备368

一、软胶囊剂的生产工艺流程368

三、软胶囊机的设备验证371

第十一节 软膏剂生产设备及其验证372

一、软膏剂工艺流程373

二、软膏剂制造设备374

三、软膏剂灌装设备375

四、软膏剂包装设备375

五、软膏剂生产设备的验证376

第十二节 滴眼剂生产设备及其验证376

一、滴眼剂生产工艺流程376

二、滴眼剂生产设备377

四、安装确认378

五、运行确认与性能确认378

三、预确认378

第十三节 中药制剂生产设备及其验证383

一、中药制剂生产设备的基本要求383

二、药材前处理设备385

三、粉碎设备385

四、筛分设备386

五、药材浸出设备386

六、丸剂生产设备387

七、中药制剂生产设备验证387

第十四节 原料药生产设备及其验证391

一、对原料药生产设备的设计与制造要求391

二、对原料药生产设备安装上的要求392

三、原料药生产设备管理上的要求392

五、用于原料药生产的主要设备393

四、对仪器仪表校准和设备验证的要求393

六、无菌原料药生产设备的验证396

七、非无菌原料药生产设备的验证397

第十一章 物料的验证402

第一节 药品GMP对物料管理的要求402

一、物料的质量标准403

二、物料的采购403

三、物料的验收404

四、物料的贮存405

五、物料的发放405

第二节 化学原料药生产中对物料的质量监控405

一、原辅材料、中间体的质量监控406

二、化学原料药质量的考察406

第三节 制剂生产过程中对物料的验证407

三、原辅材料规格的过渡试验407

一、原料药研究、剂型设计与新产品开发408

二、制剂生产过程中对物料及中间体的质量监控408

第四节 物料供应厂商的确认与管理409

一、物料供应商确认的重要性409

二、物料供应商确认步骤410

三、质量审计411

四、工艺验证411

五、供应商的管理412

第十二章 卫生管理：清洁验证413

第一节 清洁验证的概念与程序413

一、清洁验证的概念414

二、设备清洁规程应遵循的原则414

一、选定清洁方法415

三、清洁验证的程序415

第二节 清洁规程的制定与实施415

二、制定清洁规程416

三、清洁规程的实施416

四、清洁剂的选择418

第三节 评价与验证清洁程序的几个问题418

一、最难清洁的物质418

二、最难清洁部位和取样点419

三、确定残留量限度419

四、微生物含量限度420

第四节 取样与分析方法421

一、最终淋洗水取样及分析方法421

二、擦拭取样及分析方法422

二、参照产品的选择原则424

第五节 清洁方法的优化与参照产品的选择424

一、清洁方法的优化424

三、清洗方法设计及验证425

四、清洁规程的再验证425

第十三章 文件管理：规程的验证与验证规程426

第一节GMP文件系统的验证427

一、WHO的GMP对文件及验证的要求427

二、验证在质量保证原则中的应用428

三、对药品GMP认证资料要件的认识429

第二节 验证是确立规程文件的基础430

一、通过验证建立规程文件430

三、规程的验证431

第三节 验证中应用的规程文件431

二、通过验证修订规程文件431

一、生产工艺文件432

二、标准操作规程（SOP）432

三、验证试验规程（VTP）432

第四节 计算机系统的验证433

一、与GMP相关的计算机系统433

二、相关的术语433

三、计算机系统验证的步骤434

四、原有计算机系统的回顾性验证435

第十四章 生产管理：生产工艺验证436

一、法定标准首选的原则437

二、公认的国际标准的参照原则437

第一节 生产工艺验证合格标准的设立原则437

三、设立验证合格标准的科学性原则438

四、取样计划及样品代表性合理原则438

第二节 无菌药品生产工艺验证439

一、无菌药品生产的特殊性439

二、无菌制造工艺的完整性验证440

三、灭菌工艺的可靠性440

四、培养基模拟灌封试验441

五、冻干粉针剂生产验证要点442

第十五章 质量控制部门的验证445

第一节 药品质量标准分析方法验证的目的、意义及原则446

一、分析方法验证的目的447

二、分析方法验证的意义447

三、分析方法验证的原则448

一、法定方法的有效化449

第二节 分析方法验证449

二、方法的准确度450

三、方法的精密度451

四、方法的专属性452

五、方法的检测限452

六、方法的定量限453

七、方法的线性453

八、方法的范围453

九、方法的耐用性453

第三节 微生物学检验方法及无菌室的验证453

一、药品微生物学检验的内容454

二、药品微生物学的检验方法及其验证455

三、药品微生物学检验的质量保证体系456

四、无菌室的验证457

五、微生物实验室常用仪器设备的验证458

第十六章 产品验证459

第一节 产品验证的地位、内容及注意事项459

一、产品验证在药品生产验证中的地位459

二、产品验证方案内容460

三、产品验证应注意的事项460

第二节 回顾性产品验证461

一、预期性（前瞻性）产品验证与回顾性产品验证的比较461

二、回顾性产品验证的条件461

附录465

附录一 世界卫生组织的GMP：生产过程验证指导原则（1996年）465

附录二 国际标准化组织ISO 11134：1994卫生保健品的灭菌——验证及常规控制的要求——工业湿热灭菌（1994年）473

参考文献498

后记499