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绪论1

第一部分 药物作用的分子基础8

第一章 基本结构与分子整体性8

一、药物的基本结构9

二、药物的结构特异性9

三、药物的分子整体性12

四、药效团15

第二章 受体学说17

一、受体概念的提出及发展17

二、激动剂与拮抗剂20

1.激动剂20

2.竞争性拮抗剂21

3.非竞争性拮抗剂22

4.不可逆性拮抗剂25

三、受体学说26

1.占领学说26

2.速率学说28

3.诱导契合学说28

4.大分子干扰学说30

5.双态学说32

四、药物与受体间的作用力32

1.共价键33

2.离子吸引35

3.离子-偶极及偶极-偶极吸引35

4.氢键37

5.电荷转移复合物39

6.疏水性结合40

7.范德华引力40

五、影响药物生理作用强弱的因素42

第三章 药物的动力学性质与化学结构的关系45

一、药物的吸收46

1.生物膜的结构46

2.药物的吸收方式及机制48

(1)被动扩散48

(2)主动转运49

(4)小孔转运50

(3)易化扩散50

(5)胞饮作用51

(6)离子对吸收51

3.药物的理化性质与吸收的关系51

(1)药物的脂水分配系数与吸收的关系52

(2)药物的解离度与吸收的关系61

4.药物的化学结构与理化性质的关系66

二、药物的分布67

1.影响药物分布的生理因素68

(1)组织中的血流量68

(2)组织的毛细血管内膜与屏障68

(3)蛋白结合69

2.药物向中枢神经系统的分布71

3.胎盘-胎儿的分布75

4.药物向乳汁中的分布76

三、药物的排泄77

1.肝脏的首过效应78

2.胆汁的排泄78

3.肾脏的排泄80

(1)肾小球过滤80

(2)肾小管的分泌80

(3)肾小管的再吸收81

(4)药物理化性质对排泄的影响83

第四章 药物的生物转化88

1.氧化反应89

一、Ⅰ相的生物转化89

(1)烷基及环烷烃的羟基化反应90

(2)烯基的羟基化反应92

(3)芳环的羟基化反应93

(4)与芳环相连碳原子的氧化97

(5)烯丙基碳的氧化97

(6)羰基α-碳的氧化99

(7)N-去烷基化和氧化反应99

(8)醚的氧化去烷基104

(9)含硫化合物的氧化代谢105

(10)脱卤反应106

2.还原反应107

(1)醛类和酮类化合物的还原107

(2)硝基化合物和偶氮化合物的还原108

3.水解反应109

二、Ⅱ相的生物转化-结合反应112

1.葡萄糖醛酸结合反应112

2.硫酸酯的结合反应113

3.甘氨酸、谷氨酰胺和其他氨基酸的结合反应115

4.谷胱甘肽或巯基尿酸的结合反应116

5.乙酰化反应118

6.甲基化反应120

三、药物代谢的立体选择性122

1.底物选择性122

2.产物立体选择性122

3.区域立体选择性124

一、药物与受体的互补性130

第五章 药物药效学与化学结构的关系130

二、药效团131

三、取代基对生物活性的影响135

1.烷基135

2.卤素137

3.羟基与巯基140

4.醚类及硫醚141

5.酸性基团142

6.碱性基团143

7.硝基144

四、药物与受体间的立体互补性145

(1)旋光异构体146

1.药物的构型对生物活性的影响146

(2)几何异构体153

2.药物的构象对生物活性的影响154

(1)乙酰胆碱的构象155

(2)多巴胺类化合物的构象157

(3)组胺及抗组胺药的构象158

(4)三环类抗精神失常药的构象160

(5)吗啡类镇痛药的构象162

(6)二氢吡啶类钙拮抗剂的构象163

第六章 生物电子等排原理169

一、电子等排概念的提出及其发展169

1.一价的电子等排173

二、经典的电子等排173

2.二价的电子等排178

3.三价的电子等排181

4.环内等价电子等排182

三、非经典电子等排187

1.卤素类电子等排188

2.羟基类电子等排191

3.羰基类电子等排191

4.羧酸类电子等排194

5.酰胺及肽键的电子等排197

6.儿茶酚基电子等排201

7.硫脲类电子等排202

四、Hansch的生物电子等排203

五、应用生物电子等排需考虑的问题205

第七章 药物结构的同系效应211

一、烷基理化性质上的差异211

二、同系物生物活性的递变212

三、同系物生物活性的对抗215

四、同系效应的应用216

第二部分 定量构效关系222

第八章 生物活性数据222

一、生物活性数据的种类及精确性222

二、定量构效关系研究对生物活性数据的要求223

三、剂量-效应关系224

1.剂量-效应曲线225

2.剂量-效应曲线的变换226

第九章 Hansch方法的提出及相关模型228

一、Hansch方法的提出228

二、Hansch方程的理论推导230

三、Hansch方程的相关模型231

1.抛物线相关模型231

2.McFarland模型233

3.Kubinyi的双线性模型233

4.Lien氏模型235

第十章 Hansch方法使用的物化参数239

一、电性参数239

1.Hammettσ电性参数239

2.通路共轭(σ+，σ-)250

3.诱导效应与共轭效应的分离(F和R)251

4.诱导效应参数(σ＊)252

5.诱导效应参数(σ′)253

6.诱导效应指数(Ⅰ)259

7.解离常数(p？a)262

8.偶极矩264

9.量化参数270

二、疏水性参数271

1.脂水分配系数271

2.脂水分配系数的测定273

(1)摇瓶法273

(2)高效液相色谱法275

3.有机化合物脂水分配系数的加和性275

4.取代基疏水性参数(π)276

5.化合物脂水分配系数的计算280

6.其他疏水性参数288

(1)HPLC保留值(？)288

(2)薄层色谱的比移值(Rm)288

三、立体参数288

1.Taft立体参数(Es)288

2.摩尔折射率(MR)293

3.van der Waals体积305

4.STERIMOL参数307

5.分子形状描述符315

四、指示变量316

1.化合物的设计320

第十一章 Hansch方法的实施320

一、Hansch方法的做法320

2.生物活性的测定(略)328

3.物化参数的确定328

4.定量构效相关式的导出329

5.定量构效关系式的验证332

二、Hansch方法的限度333

第十二章 Hansch方法的应用335

一、构效关系研究335

1.全身麻醉药335

2.催眠镇静药336

3.抗癫痫药342

4.镇痛药346

5.局部麻醉药349

6.非甾类抗炎药352

(1)水杨酸类352

(2)邻氨基苯甲酸类354

(3)烯醇类化合物356

(4)羧酸类357

7.抗组胺药359

(1)H1受体拮抗剂359

(2)H2受体拮抗剂360

8.血管紧张素Ⅱ拮抗剂363

(1)磺胺类药物364

9.抗菌药364

(2)异烟肼类366

(3)喹啉酮酸类367

(4)苄氨嘧啶类368

10.抗生素类371

(1)四环素类371

(2)红霉素类372

(3)氯霉素类373

(4)林可霉素类374

(5)利福霉素类375

(6)β-内酰胺类376

11.抗疟药379

12.抗HIV剂382

13.抗癌药386

(1)苯胺氮芥类387

(2)亚硝基脲类387

(3)三氮烯类389

(4)苯胺基吖啶类390

(5)乙烯亚胺类391

(6)蒽醌类393

(7)二氢叶酸还原酶抑制剂393

(8)秋水仙碱394

(9)多药耐药性395

(1)与受体结合的构效关系396

14.甾类药物396

(2)药理活性的构效关系399

二、应用于药物设计400

1.Topliss设计方法400

(1)芳香环取代基的选择次序401

(2)脂肪族取代基的选择次序403

(3)举例403

(4)改进的Topliss方法405

2.单纯形方法406

三、应用于药物动力学的研究407

1.药物的吸收407

(1)胃肠道的吸收407

(2)口腔内的吸收409

(3)经皮吸收410

2.药物的分布410

(1)向脑中的分布410

(2)自血浆向睾丸的分布411

(3)自血浆向前列腺液的分布412

(4)自血浆向乳汁的分布412

3.药物的排泄412

(1)自胆管的排泄413

(2)自肾脏的排泄413

四、应用于药物代谢的研究415

1.细胞色素P450的结合与诱导415

2.微粒体的氧化作用417

3.葡萄糖醛酸化反应420

4.酚硫酸转移酶的硫酸化反应421

五、应用于化合物的致癌作用及致突变作用的研究423

1.化合物致突变作用的构效关系423

(1)三氮烯类423

(2)亚硝胺类425

(3)芳香硝基化合物和芳香胺426

(4)2-硝基呋喃类428

(5)磺酸酯类428

2.化合物致癌作用的构效关系429

六、Hansch方法与计算机图形学相结合431

1.木瓜蛋白酶底物的构效关系431

2.磺酰胺类化合物对碳酸酐酶的抑制作用433

3.二氢叶酸还原酶抑制剂435

七、结语436

第十三章 研究QSAR的其他方法448

一、Free-Wilson方法448

1.Free-Wilson方法的实施条件449

2.原始的Free-Wilson方法449

3.Fujita-Ban改良方法451

4.Free-Wilson方法的应用及限度452

5.Free-Wilson方法与Hansch方法的关系452

二、分子连接性方法454

1.分子连接性指数454

(1)原子支链数(δ)454

(2)分子连接性指数的计算457

2.分子连接性指数与物化参数间的关系461

(1)与疏水性参数间的关系462

(2)与立体参数间的关系462

3.分子连接性方法在定量构效关系研究中的应用462

(1)脂肪醚类的麻醉作用462

(2)胸腺嘧啶磷酰酯酶抑制剂462

(3)腺苷脱胺酶抑制剂463

(4)苯基脒类补体抑制剂463

三、模式识别463

1.模式识别法的分类464

(2)基于距离的判别分析法465

(1)线性学习机及线性判别分析法465

2.模式识别的计算方法465

(3)投影法466

3.模式识别使用的参数及参数的预处理466

(1)模式识别使用的参数466

(2)参数的预处理466

4.模式识别的应用467

四、人工神经网络法470

1.神经网络的基本原理470

2.神经网络分类471

3.三层BP网络算法472

4.神经网络在药物构效关系中的应用473

5.神经网络方法存在的问题474

第十四章 三维定量构效关系477

一、化合物构象式的产生及能量优化478

1.化合物三维结构的产生478

2.化合物构象的优化478

(1)量子化学计算478

(2)分子力学计算479

二、基于受体结构的3D QSAR研究481

1.受体三维结构的获得481

2.配体与受体的分子对接481

3.配体与受体间的作用能482

4.应用举例484

(1)葡萄糖类化合物对糖原磷酸化酶抑制作用结合能的预测484

(2)维甲酸类与受体结合作用的3D QSAR485

(3)凝血酶抑制剂的构效关系486

三、受体结构未知时的3D QSAR研究487

1.喹啉酮酸类抗菌作用的构效关系487

2.3-羟基-3-甲基-谷氨酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂三维构效关系489

四、比较分子场分析(CoMFA)方法491

1.实现CoMFA方法的步骤和做法491

(1)药物分子的构象及优化492

(2)构象式的叠加493

(3)选择合适的探针494

(4)探针在网格中的移动步长494

(5)偏最小二乘法及交叉验证494

(6)CoMFA法中常用的缩写字及符号495

(1)CoMFA方法应用于理化性质的研究496

2.CoMFA方法的应用496

(2)CoMFA方法应用于构效关系的研究499

3.CoMFA方法存在的问题及限度507

(1)构象叠加的问题507

(2)CoMFA方法的力场不是配体-受体相互作用的体现507

(3)CoMFA方法未考虑疏水性相互作用508

(4)CoMFA方法应用于体内生物活性数据常得不到有意义的结果508

(5)化合物在网格中的定位对CoMFA方法的结果影响很大509

(6)CoMFA方法得出的潜参数难于以传统的化学思维来解释509

(7)CoMFA的结果难于进行彼此间的比较509

(8)CoMFA方法的等值图实际上是半定量的显示509

4.CoMFA方法与Hansch方法相结合509

(1)地可珠利类化合物用于抗鸡球虫病的构效关系研究510

(2)苯二氮？类与受体相互作用511

(3)可卡因类似物512

(4)硝基呋喃类化合物致突变作用的研究513

5.结语514

第三部分 药物的构效关系与药物设计518

第十五章 H2受体拮抗剂的研究518

一、寻找H2受体拮抗剂518

1.先导物的发现518

2.在先导物基础上的发展519

二、西咪替丁的发现522

2.噻唑类化合物523

1.呋喃类化合物523

三、H2拮抗剂的发展523

3.其他类化合物524

第十六章 作用于肾素-血管紧张素系统的降血压药物的研究527

一、血管紧张素转化酶抑制剂527

1.先导物的发现527

2.发现卡托普利528

3.依那普利的发现530

4.进一步的发展531

二、血管紧张素Ⅱ拮抗剂532

1.第一代非肽类血管紧张素Ⅱ拮抗剂532

2.第二代血管紧张素Ⅱ拮抗剂533

3.非咪唑类血管紧张素Ⅱ拮抗剂536

1.抗癫痫有效成分胡椒碱的发现538

2.简化胡椒碱的结构得到抗痫灵538

第十七章 桂皮酰胺类化合物抗惊作用的研究538

一、从胡椒碱到抗痫灵538

二、抗痫灵的结构改造539

1.A部分的结构改造539

2.C部分的改造540

3.B部分的改变541

(1)以1,2-亚乙基或次甲基替代乙烯基部分541

(2)乙烯基上的取代542

第十八章 叶酸拮抗剂的研究545

一、概述545

1.A部分的改变547

二、经典的二氢叶酸还原酶抑制剂547

2.B部分的改变549

3.C部分的改变550

4.D部分的改变550

三、非经典的二氢叶酸还原酶抑制剂551

1.5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类551

2.1-取代-4,6-二氨基-1,2-二氢-2,2-二甲基-均三嗪类553

3.并环嘧啶类554

第十九章 HIV蛋白酶抑制剂的设计559

一、肽类HIV-P抑制剂559

二、环脲非肽类HIV-P抑制剂564

一、诺氟沙星的发现567

第二十章 定量构效关系应用于药物设计567

二、4-苯胺基嘧啶类抗抑郁剂的设计570

三、抗过敏药吡喃烯胺的设计571

四、嘌呤酮类抗过敏化合物的设计573

五、苄基二苯甲基哌嗪类脑血管扩张剂的设计575

六、具有降血压作用喹唑啉类的设计576

七、4-联苯-4-氧-丁酸类抗炎剂的设计578

附录580

表1 一些芳香取代基的疏水性、电性、立体参数580

表2 一些常用脂肪取代基疏水性碎片常数，电性及立体参数585

表3 一些药物的logP及pKa值588

索引609