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前言1

第一章 绪论1

第一节结构生物学时代的兴起2

第二节结构生物学的主要研究技术3

一、X射线晶体学3

二、电子晶体学与电镜三维重构技术4

三、多维核磁共振方法4

四、扫描隧道与原子力显微镜技术5

第三节结构生物学的研究现状和展望5

一、生物大分子三维结构的测定在高速发展6

二、研究技术方面的新进展7

三、后基因组时代与药学结构生物学7

专论篇13

第二章 蛋白质的结构生物学基础13

第一节蛋白质的初级结构13

第二节蛋白质的高级结构15

一、蛋白质的二级结构16

二、蛋白质的超二级结构和结构域18

三、蛋白质的三级和四级结构21

四、蛋白质初级结构与高级结构的关系22

第三节蛋白质结构生物学研究进程中的黄金时代24

第三章 以蛋白酶为靶的合理药物设计26

第一节基于酶学机理的药物设计26

第二节酶晶体结构对药物设计的指导29

第三节以酶为靶的药物设计30

一、丝氨酸蛋白酶抑制剂的设计30

二、β-内酰胺水解酶抑制剂的设计35

三、腺苷同型半胱氨酸水解酶抑制剂的设计37

四、HIV相关酶抑制剂的设计39

第四章 受体结构生物学与药物设计46

第一节受体的分类与功能47

一、受体的分类47

二、受体的功能与特征48

第二节受体与药物作用的分子机理48

第三节以受体为靶的药物分子设计50

一、毒蕈碱型胆碱受体（M-R）激动剂与阿尔茨海默病的研究进展51

二、血管紧张素Ⅱ（A-Ⅱ）受体及拮抗剂的研究进展53

三、血小板活化因子受体拮抗剂的研究进展55

第五章 微管蛋白的结构与功能60

第一节微管的结构与分布60

第二节微管的分子组成61

第三节微管蛋白的组装动态64

第四节微管的功能65

第五节影响微管蛋白聚合与解聚的因素68

第六节微管作为抗癌药物作用靶点的研究69

第六章 核酸的结构生物学基础73

第一节核酸的初级结构和基本功能73

第二节DNA的高级结构和功能74

第三节RNA的高级结构与功能77

第七章 调控性核酸——反义核酸的结构与功能82

第一节反义RNA（asRNA）和反义DNA（asDNA）与反基因策略83

第二节三螺旋DNA的形成、结构及功能85

一、三螺旋DNA的结构及形成的分子机理85

二、三螺旋DNA结构、构象的表征85

三、三螺旋DNA的功能86

四、提高三链DNA的稳定性与多肽核酸88

第八章 酶性核酸的结构及其生物学意义90

第一节天然酶性核酸类型、结构及生物功能90

第二节酶性核酸催化作用的分子机理91

第三节HH ribozyme的设计92

第四节HH ribozyme的化学修饰93

一、糖环上2′-位羟基的修饰93

二、磷酸酯键的修饰93

第五节非经典的化学键修饰酶性核酸研究新进展94

第九章 小分子药物对核酸三维结构的识别96

第一节小分子药物与DNA的识别与作用方式97

一、共价结合97

二、非共价结合99

第二节小分子药物与DNA作用的特异性研究109

第十章 模拟DNA结构与复制的分子自组装113

第一节分子自组装与DNA复制113

第二节DNA碱基间作用力的模拟113

第三节DNA复制模板的结构因素116

第四节DNA模板的模拟设计117

第五节分子自组装与DNA复制机理探究121

第十一章 核酸与蛋白质的相互作用125

第一节核酸与蛋白质间的作用力125

第二节核酸与蛋白质相互作用的分子基础127

第三节蛋白质中的核酸结合基序128

第四节研究蛋白质核酸相互作用的技术132

一、鉴定与蛋白质结合的核酸序列的技术132

二、核酸结合蛋白的纯化方法134

第五节非特异性相互作用134

一、真核生物的核小体134

二、非序列特异性核酸酶135

三、DNA聚合酶I135

第六节特异性相互作用136

一、阻遏蛋白136

二、分解代谢物激活蛋白（CAP）137

第七节蛋白质工程与药物分子设计137

第十二章 生物膜的结构生物学142

第一节生物膜的定义142

第二节细胞膜的结构143

一、细胞膜的化学组成143

二、膜脂和膜蛋白的相互作用148

三、疏水效应148

第三节细胞膜的模型149

第四节细胞膜的功能152

第五节细胞内膜系统的结构与功能160

第六节细胞膜的组装162

第七节药物与细胞膜164

第十三章 糖的结构、功能与糖及其模拟物的组合合成168

第一节糖的结构168

第二节糖的生物学功能简介172

第三节糖的组合合成174

一、糖的液相组合合成174

二、糖的固相组合合成177

三、程序化的“一釜合成法”组装寡糖库180

第四节糖模拟物的组合合成182

一、糖模拟物的液相组合合成182

二、糖模拟物的固相组合合成184

第五节糖或糖模拟物库的分析和筛选187

一、分析方法简介187

二、活性筛选方法简介188

方法与技术篇193

第十四章 晶体学方法之一——X射线晶体学193

第一节晶体及晶体X射线衍射的基础理论193

一、晶体的结构特点193

二、晶体的X射线衍射及晶体的衍射方向194

第二节生物大分子的晶体培养195

一、蛋白质晶体的结晶原则195

二、影响蛋白质晶体生长的因素196

三、蛋白质晶体的生长方法196

四、蛋白质晶体的初步鉴定和挑选200

第三节蛋白质晶体的X射线衍射结构分析201

一、相角和帕特森（Patterson）函数201

二、蛋白质晶体结构中解相角的方法202

三、电子密度203

四、糖修204

第四节晶体结构的表达204

一、键长的计算205

二、键角的计算205

第五节晶体的中子衍射206

第十五章 晶体学方法之二——电子晶体学和电镜三维重构208

第一节“科学之眼”的诞生208

第二节电镜三维重构的理论基础209

第三节蛋白质电子晶体学研究技术211

一、二维晶体的特征212

二、二维晶体的获得212

三、电子显微镜（电镜）样品的制备213

四、衍射信息的收集和数据的处理214

第四节低温电镜技术在生物大分子结构研究中的应用214

一、DNA分子结构的研究214

二、蛋白质三维结构的解析215

第十六章 多维核磁共振技术在研究核酸分子结构中的应用217

第一节DNA和RNA样品的合成217

第二节核酸分子的结构单元和参数218

一、核酸分子的结构单元218

二、核酸分子中质子之间距离的定义219

三、核酸分子中质子之间的距离219

第三节NMR样品的制备221

第四节核酸分子中核磁共振化学位移的归属221

一、非标定核酸核磁共振化学位移的归属221

二、标定核酸核磁共振化学位移的归属226

第十七章 核磁三共振技术在研究蛋白质结构中的应用240

第一节三共振实验240

一、三共振实验的命名241

二、三共振实验分类241

三、三共振实验图谱的解析242

四、实用的三共振实验对242

五、三维三共振实验的脉冲序列243

六、四维三共振实验256

七、维数减少的三共振实验259

第二节NMR技术的发展和应用前景260

第十八章 NMR测定溶液中蛋白质结构的计算方法263

第一节计算蛋白质结构所必须的NMR实验数据264

第二节蛋白质三维结构计算的一般方法268

一、计算蛋白质结构NCESY法的理论基础269

二、二面角约束的计算273

三、估算NOESY距离约束的各种方法274

四、二级结构的约束274

五、其他类型实验数据的约束275

第三节蛋白质结构的计算275

第四节蛋白质分子NOESY谱归属及结构的自动化确认和计算282

第五节蛋白质NMR测定结果质量分析285

第十九章 显微学方法之一——激光扫描共聚焦显微术288

第一节激光扫描共聚焦显微镜的工作原理、基本结构及基本功能288

第二节激光扫描共聚焦显微术在生物医学及药学研究中的应用292

一、原位鉴定细胞或组织内生物大分子，观察细胞及亚细胞形态结构292

二、活细胞或组织功能的实时动态监测299

三、药物的作用机理研究302

第二十章 显微学方法之二——原子力显微镜技术304

第一节原子力显微镜的工作原理和基本结构304

第二节原子力显微镜的工作模式306

第三节原子力显微镜的优点和实验有关的问题307

第四节原子力显微镜在结构生物学中的应用307

第二十一章 波谱学在结构生物学中的应用315

第一节圆二色光谱316

一、基本概念316

二、活性物质317

三、圆二色波谱的计算317

四、圆二色性应用于生物大分子的构象研究321

五、CD谱用于生物大分子构象的测定实例322

第二节红外和Raman波谱技术323

一、红外波谱的分类323

二、傅里叶变换红外光谱技术323

三、拉曼光谱技术326

四、红外与拉曼光谱技术的比较328

五、应用举例329

第三节电子顺磁共振波谱技术332

一、电子顺磁共振波谱技术的基本原理332

二、自旋标记电子顺磁共振338

三、自旋标记ESR技术的应用举例341

第二十二章 双向电泳在蛋白质研究中的应用347

第一节双向电泳的原理347

第二节双向电泳的方法348

第三节双向电泳技术的应用349

第二十三章 结构生物学为基础的计算机辅助药物设计353

第一节计算机辅助药物设计353

一、基于结构的直接药物设计354

二、间接药物设计357

第二节蛋白质结构预测362