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第1章 绪论1

1.1 药物化学的定义和范围1

1.2 药物与药物化学发展的回顾2

1.2.1 以天然活性物质为主的药物发现时期2

1.2.2 以合成药物为主的药物发展时期3

1.2.3 药物分子设计时期4

1.3 药物化学与其他学科的关系10

1.3.1 化学是构建和表征药物分子的主要手段10

1.3.2 生物学在多层面上改变并丰富了药物化学的内容10

1.4 本书的内容12

参考文献13

第2章 药物的化学结构与药代动力学14

2.1 药物的宏观性质和微观结构14

2.2 药物在体内的过程15

2.2.1 药剂相15

2.2.2 药代动力相16

2.2.3 药效相16

2.3 药代动力学及其参数17

2.3.1 表观分布容积17

2.3.2 清除率18

2.3.3 半衰期18

2.3.4 曲线下面积19

2.3.5 生物利用度20

2.3.6 隔室观念20

2.4 药物的化学结构与吸收22

2.4.1 生物膜22

2.4.2 药物在消化道的吸收26

2.4.3 药物的化学结构对吸收的影响29

2.4.4 离体细胞模拟肠中吸收37

2.5 药物的化学结构与分布38

2.5.1 分子大小对分布的影响39

2.5.2 亲脂性对分布的影响39

2.5.3 氢键形成能力对分布的影响41

2.5.4 电荷对分布的影响42

2.5.5 药物的化学结构与组织成分或蛋白结合的关系44

2.5.6 碱性药物对分布容积和持续时间的影响45

2.6 药物的化学结构与生物转化47

2.6.1 一般概念47

2.6.2 药物代谢的两个阶段47

2.6.3 氧化反应的重要酶系48

2.6.4 氧化反应51

2.6.5 还原反应61

2.6.6 水解反应63

2.6.7 轭合反应64

2.6.8 影响药物代谢的因素70

2.7 药物的化学结构与消除过程73

2.7.1 药物经肾排除73

2.7.2 药物经胆汁排除75

参考文献75

第3章 药物作用的靶标和活性测定78

3.1 药效药物和化疗药物78

3.2 受体的一般概念78

3.3 受体靶标的分类79

3.3.1 受体79

3.3.2 酶84

3.3.3 离子通道85

3.3.4 转运蛋白86

3.4 药物-受体相互作用的测定87

3.4.1 基本方程的推导87

3.4.2 激动剂的浓度-效应曲线89

3.4.3 竞争性拮抗剂89

3.4.4 部分激动剂和效能概念91

3.5 受体结合试验92

参考文献94

第4章 药物作用的理化基础95

4.1 药物作用的分类95

4.1.1 Ferguson原理95

4.1.2 结构非特异性药物96

4.1.3 结构特异性药物97

4.2 药物-受体相互作用的理论97

4.2.1 占据学说98

4.2.2 亲和力和内在活性学说98

4.2.3 速率学说99

4.2.4 诱导契合学说100

4.2.5 大分子扰动学说103

4.3 药物-受体相互作用能104

4.3.1 分子识别与相互作用104

4.3.2 药物-受体的结合类型105

参考文献126

第5章 药物的化学结构与生物活性的关系128

5.1 定义和范围128

5.2 药效团129

5.2.1 药效团的一般概念129

5.2.2 药效团的物化特征129

5.2.3 药效团的生成130

5.2.4 药效团和优势结构131

5.2.5 药效团与分子设计131

5.2.6 药效团举例132

5.3 毒性基团140

5.3.1 亲电性基团140

5.3.2 经代谢诱导生成的毒性基团141

5.4 基团的变化对活性的影响144

5.4.1 碱性和酸性基团144

5.4.2 酰基146

5.4.3 烷基147

5.4.4 卤素148

5.4.5 羟基148

5.4.6 巯基和二硫基149

5.4.7 醚基和硫醚基150

5.4.8 硝基150

5.5 药效构象151

5.5.1 乙酰胆碱的药效构象152

5.5.2 三环类抗精神病药物的拓扑结构153

5.5.3 氯丙嗪的药效构象153

5.5.4 多巴胺与受体结合的优势构象154

5.5.5 阿片类化合物155

5.5.6 二氢吡啶钙拮抗剂的构象158

5.5.7 芳香族维生素甲的构象159

5.5.8 联苯类保肝药物的构象162

参考文献163

第6章 定量构效关系165

6.1 概述165

6.1.1 定量构效关系的定义165

6.1.2 定量构效关系的历史发展和研究范围165

6.2 线性自由能相关分析法168

6.2.1 Hansch-藤田分析法的导出168

6.2.2 Hansch-藤田分析法的操作步骤170

6.2.3 首批化合物的选定171

6.2.4 生物学参数的表示法173

6.3 物化参数的表示法175

6.3.1 电性参数175

6.3.2 疏水参数184

6.3.3 立体参数193

6.3.4 指示变量203

6.4 统计学处理204

6.4.1 线性回归分析法204

6.4.2 偏最小二乘法205

6.5 举例206

6.5.1 磺胺化合物的抗菌作用206

6.5.2 亚硝脲的抗白血病作用207

6.5.3 芳香三嗪化合物的抗癌作用208

6.5.4 磷酸酯的抑制胆碱酯酶作用209

6.5.5 氨基甲酸酯类在胃和肠中的吸收作用210

6.5.6 化合物穿越血脑屏障的能力211

6.5.7 苯酞类的抗惊作用211

6.5.8 喹诺酮的抗菌作用213

6.5.9 抗过敏药物吡喃烯胺的设计214

6.5.10 三嗪化合物的抗白血病作用216

6.5.11 比较定量构效关系217

6.6 Free-Wilson模型219

6.6.1 经典的Free-Wilson模型219

6.6.2 Fujita-Ban改良模型224

6.7 三维定量构效关系226

6.7.1 三维定量构效关系的一般特征227

6.7.2 三维定量构效关系方法232

参考文献237

第7章 酶抑制剂242

7.1 基本知识242

7.1.1 酶反应的特点242

7.1.2 酶抑制剂的作用环节243

7.1.3 酶催化作用的机理247

7.1.4 抑制剂活性的表示方法250

7.2 酶抑制剂251

7.2.1 可逆性抑制剂251

7.2.2 不可逆抑制剂273

7.3 双（多）底物类似物抑制剂294

7.3.1 原理294

7.3.2 天冬氦酸氨甲酰转移酶295

7.3.3 胸苷酸合成酶295

7.3.4 法呢基蛋白转移酶296

7.3.5 HIV蛋白酶297

参考文献298

第8章 肽模拟物302

8.1 引言302

8.1.1 活性肽类化合物302

8.1.2 肽类化合物的结构特征306

8.1.3 影响构象的因素308

8.1.4 肽模拟物311

8.2 构象限制312

8.2.1 原理312

8.2.2 构象限制的设计方法314

8.2.3 整体分子构象的限制326

8.3 肽模拟物举例327

8.3.1 阿片类化合物327

8.3.2 生长抑素的模拟物328

8.3.3 人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂329

8.3.4 RGD的拈抗剂330

8.3.5 白三烯D4（LTD4）受体拮抗剂332

8.3.6 促甲状腺释放激素的构象限制333

8.3.7 细胞间黏附分子受体拮抗剂334

参考文献335

第9章 手性药物339

9.1 引言339

9.2 手性药物作用的立体选择性340

9.2.1 Pfeiffer规则和三点结合学说340

9.2.2 优劣对映体和亲和力分析340

9.2.3 对映体与受体结合方式的差别342

9.3 手性药物的药代动力学342

9.3.1 手性药物的吸收343

9.3.2 手性药物的分布343

9.3.3 手性药物的代谢作用345

9.3.4 手性药物的排泄350

9.4 手性药物的药效学350

9.4.1 对映体有相同的药理活性351

9.4.2 对映体活性相似但强度不同351

9.4.3 只有一个对映体有药理活性352

9.4.4 对映体有不同或相反的药理活性353

参考文献354

第10章 化学治疗药物357

10.1 化学治疗的分子基础357

10.2 生化反应的重要靶标358

10.2.1 干扰有机小分子生物合成的抑制剂358

10.2.2 干扰叶酸、氨基酸和核苷酸生物合成的抑制剂358

10.2.3 阻止生物大分子聚合反应的抑制剂363

10.3 肿瘤的化学治疗373

10.3.1 引言373

10.3.2 细胞毒类抗肿瘤药物作用的一般原理374

10.3.3 直接作用于DNA的抗肿瘤药物375

10.3.4 干扰DNA合成的抗肿瘤药物382

10.3.5 作用于有丝分裂环节的抗肿瘤药物386

10.3.6 阻遏和调控信号转导的抗肿瘤药物388

10.3.7 血管生成抑制剂392

10.4 抗病毒药物393

10.4.1 引言393

10.4.2 抑制病毒复制的药物394

10.4.3 影响病毒核酸复制的药物395

10.4.4 影响核糖体作用的药物400

10.4.5 蛋白酶抑制剂401

参考文献405

第11章 药物分子设计方法411

11.1 引言411

11.1.1 新药的创制411

11.1.2 新创制药的四大支柱411

11.2 先导化合物的发现413

11.2.1 天然生物活性物质——次级代谢产物413

11.2.2 广泛和随机筛选421

11.2.3 基于配体或底物的分子设计422

11.2.4 基于药物的副作用发现先导化合物433

11.2.5 基于代谢作用发现先导化合物439

11.2.6 幸运发现先导化合物441

11.3 先导化合物的优化444

11.3.1 先导化合物优化的一般方法445

11.3.2 超热力学优化方法467

11.4 药物作用的潜伏化——前药和生物前体药物485

11.4.1 原理485

11.4.2 前药488

11.4.3 生物前体药物508

11.5 软药515

11.5.1 定义和原理515

11.5.2 软性类似物516

11.5.3 活化软性化合物517

11.5.4 活性代谢物原理518

11.5.5 内源性物质作为天然软药518

11.6 用作药物转释系统的单克隆抗体519

11.6.1 抗体作为载体519

11.6.2 单克隆抗体520

11.6.3 药物与单克隆抗体的偶联521

11.7 抗体导向酶催化前药治疗法524

11.7.1 设计原理524

11.7.2 设计原则525

11.7.3 举例526

11.8 计算机辅助药物分子设计530

11.8.1 一般概念530

11.8.2 生物大分子靶标530

11.8.3 结构信息531

11.8.4 基于受体结构的药物分子设计532

11.8.5 基于受体结构的组合化学库设计541

参考文献542

第12章 药物分子设计的策略554

12.1 新药创制的过程和知识价值链554

12.1.1 药物的属性554

12.1.2 新药创制过程的价值链554

12.1.3 苗头化合物的发现和向先导物的过渡556

12.1.4 先导化合物的标准557

12.1.5 先导化合物的优化558

12.1.6 候选药物的确定与开发559

12.2 药物分子：宏观性质与微观结构的统一560

12.2.1 药物作用是由分子的宏观性质与微观结构所决定560

12.2.2 药物的宏观性质体现在分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等因素561

12.2.3 药物分子的微观结构是与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段564

12.2.4 药效团反映的是药物分子与受体结合的微观特征566

12.2.5 先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效的综合修饰567

12.3 骨架变换567

12.3.1 药物分子是由骨架与药效团组合而成567

12.3.2 骨架结构变换的三个层次568

12.4 模拟创新药物577

12.4.1 首创性药物和模拟创新药物577

12.4.2 药物模拟创新的必要性578

12.4.3 分子骨架和药效团概念是药物模拟创新的基础579

12.5 双靶标药物581

12.5.1 新药研究的两种模式581

12.5.2 双靶标作用的优势582

12.5.3 药物组合实现多靶标的作用583

12.5.4 双靶标药物的分类584

12.5.5 双靶标分子设计的方法586

12.5.6 双靶标药物的物理化学性质594

12.6 “老药新用”595

12.6.1 药物的杂泛性595

12.6.2 药物作为发现先导物的优势596

12.6.3 举例597

12.7 基于片段的药物设计601

12.7.1 分子大小是衡量苗头和先导物质量的重要尺度601

12.7.2 从低分子质量入手602

12.7.3 配体效率602

12.7.4 基于片段的药物设计603

12.7.5 片段分子的特征和片段库604

12.7.6 举例605

12.7.7 结语609

参考文献609

中文索引618

英文索引630