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第1篇 历史和理论背景2

第1章 体外筛选功能性寡核苷酸及其生物化学活性的起源&James M.Carothers和Jack W.Szostak著； 屈锋 译2

1.1 引言2

1.2 体外筛选的简短历史3

1.3 体外筛选产生适配体、核酶、脱氧核酶的启示5

1.4 合成学方法用于理解功能核酸的自然起源11

1.5 最新的技术发展和未来的方向14

1.6 小结19

致谢19

参考文献20

第2章 RNA进化的数学模型、计算机模拟和体外筛选的概念&Peter Schuster著；宋丹丹 译26

2.1 从早期的实验和理论到中性网络的概念26

2.1.1 试管中的进化26

2.1.2 分子进化的动力学理论27

2.1.3 序列空间和形状空间28

2.2 RNA结构、热力学和动力学折叠29

2.2.1 最小自由能的二级结构29

2.2.2 逆折叠30

2.2.3 次优构象与动力学折叠32

2.2.4 共折叠和DNA参数32

2.3 中性网络和计算机模拟分子进化34

2.3.1 序列空间中的中性网络34

2.3.2 计算机模拟RNA进化36

2.3.3 计算机模拟进化的经验教训39

2.4 设计的和天然的RNA开关40

2.5 RNA设计未来存在的问题展望42

致谢43

参考文献43

第3章 适配体进化中的适应性曲面，错误阈值和辅助因子&？dám Kun,Marie-Christine Maurel,Mauro Santos and E？rs Szathmáry 著； 宋丹丹 译47

3.1 引言47

3.2 从实例中推导的函数曲面49

3.2.1 适应性曲面49

3.2.2 核酶参与的损伤筛选实验50

3.2.3 适应性曲面的构建54

3.2.4 案例研究：脉孢菌VS核酶的适应性曲面55

3.3 从函数曲面推断的错误阈值：脉孢菌VS核酶的“真实”错误阈值60

3.4 寻找催化的伴侣：辅助因子和适配体62

3.4.1 联合-核酶（辅助因子辅助的核酶）64

3.4.2 适配体酶68

3.5 辅酶的运用：通过翻译和遗传密码，从RNA世界到蛋白质世界69

3.6 展望73

致谢74

参考文献74

第2篇 靶标结合的寡核苷酸的体外筛选84

第4章 小分子的适配体&Heiko Fickert,Iris G.Frarsson和Ulrich Hahr著；赵新颖 译84

4.1 引言84

4.2 核苷酸、核苷和碱基的适配体84

4.3 辅助因子的适配体86

4.4 氨基酸的适配体88

4.5 糖的适配体91

4.6 天然产物的适配体93

4.7 有机或荧光染料的适配体96

4.8 嵌合的适配体筛选方法99

4.9 小结99

致谢99

参考文献100

第5章 抗生素的适配体&Christina Lorenz和Renée Schroeder著； 赵新颖 译103

5.1 引言103

5.2 与RNA结合的抗生素106

5.3 四环素的适配体107

5.4 链霉素的适配体109

5.5 氨基糖苷的适配体111

5.6 氯霉素的适配体112

5.7 肽类抗生素紫霉素的适配体113

5.7.1 肽类抗生素紫霉素作为初始的前导分子114

5.8 从抗生素结合的适配体中我们学到了什么？114

致谢115

参考文献115

第6章 蛋白质的适配体&Shahid M.Nimjee,Christopher P.Rusconi and Bruce.A.Sullenger著； 吕雪飞 译118

6.1 前言118

6.2 蛋白质抑制剂适配体的性质121

6.3 细胞因子／生长因子126

6.3.1 血管内皮生长因子（VEGF）126

6.3.2 人干扰素γ128

6.3.3 血管生成素-2128

6.3.4 碱性成纤维细胞生长因子128

6.3.5 血小板衍生生长因子129

6.4 核酸结合蛋白130

6.4.1 HIV-1 Tat130

6.4.2 HIV-1 Rev130

6.4.3 HIV反转录酶131

6.4.4 转录因子E2F131

6.4.5 核因子Kappa B132

6.5 丝氨酸蛋白酶133

6.5.1 丙型肝炎病毒-NS3（HSV-NS3）133

6.5.2 人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶133

6.5.3 凝血酶134

6.5.4 Ⅶa因子136

6.5.5 Ⅸa因子136

6.6 抗体／免疫球蛋白138

6.6.1 抗胰岛素受体的抗体MA20138

6.6.2 乙酰胆碱受体的单克隆抗体（MAb）138

6.6.3 免疫球蛋白E139

6.6.4 细胞毒性T细胞抗原4139

6.7 细胞表面受体／细胞黏附分子140

6.7.1 P-选择素140

6.7.2 L-选择素140

6.7.3 前列腺特异性膜抗原141

6.7.4 克氏锥虫141

6.8 补体蛋白——人补体C5142

6.9 细胞外膜蛋白——肌腱蛋白C142

6.10 脂蛋白——人非胰腺分泌的磷脂酶A2142

6.11 阮病毒蛋白——阮病毒蛋白PrPSc143

6.12 多肽类143

6.12.1 Ghrein／胃促生长素143

6.12.2 神经肽降钙素基因相关肽1143

6.12.3 促性腺激素释放激素144

6.12.4 神经肽痛敏肽／孤啡肽FQ144

6.13 小结145

参考文献145

第7章 核酸结构的适配体&Jean-Jacques Toulmé，Fabien Darfeuille,Carmelo Di Primo和Eric Dausse著； 吕雪飞 译152

7.1 引言152

7.2 双链核酸的适配体153

7.3 环-环间的相互作用154

7.3.1 RNA-RNA“亲吻”复合物155

7.3.2 DNA-RNA“亲吻”复合物157

7.3.3 双RNA-RNA“亲吻”环作用160

7.3.4 顶环-内环相互作用161

7.4 化学修饰的适配体识别RNA靶标163

7.5 基于核酸靶标的适配体的生物学特性166

7.6 小结167

致谢168

参考文献169

第8章 核糖开关：天然的代谢物结合RNA调控基因表达&Adam Roth，Rüidiger Welz,Ronald R.Breaker著； 张小莉 译173

8.1 引言173

8.2 核糖开关的基因调控174

8.3 核糖开关的适配体结合域175

8.4 特异性识别鸟嘌呤和腺嘌呤的天然适配体177

8.5 适配体结构的高分辨分析180

8.6 甘氨酸核糖开关181

参考文献185

第3篇 具有催化活性的短链寡核苷酸的体外筛选190

第9章 具有催化活性的RNA分子：有机化学中的工具&Barbara-Sylvia Weigand,Andreas Zerressen,J？rg C.Schlatterer,Mark Helm和Andres J？schke著；高培峰 译190

9.1 引言190

9.2 具有催化活性的生物大分子191

9.3 核酶的从头构建192

9.4 核酶的催化谱194

9.5 小结202

参考文献203

第10章 脱氧核酶：具有催化活性的DNA分子&Kenny Schlosser,Simon A.McManus,Yingfu Li著； 屈锋，高培峰 译207

10.1 DNA催化能力的最初证明207

10.1.1 剪切RNA的DNA核酶208

10.1.2 连接DNA的脱氧核酶209

10.1.3 催化卟啉金属化的DNA210

10.2 两种剪切RNA的脱氧核酶的故事212

10.2.1 10-23和8-17的体外筛选及二级结构212

10.2.2 10-23用于基因治疗213

10.2.3 10-23的其他用途216

10.2.4 8-17的功用217

10.2.5 体外筛选实验中8-17的重现219

10.3 其他的脱氧核酶222

10.3.1 其他剪切RNA的脱氧核酶222

10.3.2 催化RNA连接的脱氧核酶223

10.3.3 催化DNA剪切的DNA核酶224

10.3.4 修饰DNA的DNA核酶226

10.3.5 催化磷酸二酯键形成的DNA酶229

10.3.6 催化胸腺嘧啶二聚体修复的脱氧核酶230

10.3.7 具有外来功能的DNA酶231

10.4 展望233

参考文献234

第4篇 应用和展望240

第11章 核酸适配体作为药理探针的体内外靶标确认&P.Shannor Pendergrast和David M.Epstein著； 李玉娟 译240

11.1 引言240

11.2 核酸适配体作为药理探针用于靶标确认240

11.3 基因或mRNA敲除对靶标确认的限制242

11.4 核酸适配体用于靶标确认244

11.4.1 适配体用于细胞内靶标的体外确认245

11.4.2 适配体用于细胞内外靶标的体内确认245

11.5 小结250

参考文献251

第12章 用于蛋白功能分析和药物发现的内配体&Michael Famulok和Günter Mayer著；屈锋 译254

12.1 引言254

12.2 内配体：细胞内的适配体255

12.3 适配体作为抑制剂筛选的探针257

12.4 小结260

致谢260

参考文献260

第13章 适配体酶：别构核酶和脱氧核酶作为生物传感器&Scott M.Knudsen和Andrew D.Ellingtor著；屈锋 译263

13.1 引言263

13.1.1 寡核苷酸依赖的适配体酶264

13.1.2 非核酸效应子的激活264

13.2 通过合理设计和体外筛选的方法创建适配体酶265

13.2.1 合理设计适配体酶265

13.2.2 体外适配体酶筛选266

13.3 效应子激活268

13.4 适配体酶结构和功能的多样性272

13.5 生物学和生物技术应用中的适配体酶274

13.5.1 作为生物传感器的适配体酶274

13.5.2 适配体酶作为分子的逻辑门277

13.5.3 适配体酶阵列278

13.5.4 适配体酶的体内应用278

致谢280

参考文献280

第14章 适配体转化为小分子先导化合物&Andreas Jenne著：李玉娟 译282

14.1 引言282

14.2 合理的药物设计282

14.3 生化筛选283

14.4 小结290

致谢291

参考文献291

第15章 适配体作为配体在亲和色谱和毛细管电泳中的应用&Eric Peyrin著；赵新颖 译294

15.1 引言294

15.2 亲和液相色谱（和电色谱）中的配体295

15.2.1 亲和色谱的一般原理295

15.2.2 蛋白质的分离／纯化296

15.2.3 小分子的分离298

15.2.4 特定靶标的手性分离301

15.3 亲和毛细管电泳中适配体作为配体303

15.3.1 亲和毛细管电泳的一般原理303

15.3.2 亲和毛细管电泳用于靶蛋白的定量分析304

15.4 小结308

参考文献309

第16章 用于体内成像的适配体&Sandra Borkowski和Ludger M.Dinkelborg著；屈锋，乐胜锋 译311

16.1 体内成像：模式和要求311

16.1.1 成像模式311

16.1.2 成像的要求313

16.2 体内成像用适配体314

16.2.1 体内应用的寡核苷酸性质314

16.2.2 不同类型的靶向试剂比较316

16.2.3 用于成像的适配体靶316

16.3 适配体的标记318

16.3.1 SPECT所用的同位素318

16.3.2 PET所用的同位素320

16.4 SPECT和PET成像中的寡核苷酸321

16.4.1 非靶向适配体321

16.4.2 反义寡核苷酸322

16.4.3 靶向适配体323

16.5 展望326

参考文献326

第17章 治疗用适配体的性质&Sharon T.Cload,Thomas G.McCauley,Anthony D.Keefe,Judith M.Healy和Charles Wilson著； 李玉娟 译328

17.1 引言328

17.2 适配体靶标328

17.2.1 细胞表面的靶标330

17.2.2 细胞内的靶标332

17.2.3 细胞外靶标332

17.3 适配体结合的特点335

17.3.1 适配体的亲和性335

17.3.2 适配体的特异性336

17.3.3 适配体结合动力学337

17.3.4 结合与功能339

17.4 适配体的化学修饰340

17.4.1 2′-修饰340

17.4.2 3′-端加帽341

17.4.3 5′-端加帽342

17.4.4 磷酸盐取代342

17.4.5 碱基修饰343

17.4.6 聚乙二醇344

17.4.7 脂质标签344

17.4.8 肽标签345

17.5 适配体的给药途径345

17.5.1 非肠道345

17.5.2 与生物制剂比较346

17.6 替代适配体制剂的机遇346

17.6.1 储库给药346

17.6.2 局部给药347

17.6.3 口服给药347

17.6.4 肺部给药348

17.6.5 眼部给药349

17.7 适配体的药物动力学和生物分布349

17.7.1 关键的药物动力学和生物分布的参数350

17.7.2 控制适配体药物动力学和代谢稳定性的因素351

17.7.3 适配体的生物分布354

17.7.4 适配体定量的生物分析方法355

17.7.5 适配体的药物动力学和生物分布性质的总结356

17.8 适配体的毒性曲线357

17.9 适配体的免疫原性358

17.10 适配体的生产358

17.10.1 对适配体合成成本的贡献359

17.10.2 生产设施359

17.10.3 化学合成与生物合成的优势359

17.11 研发中的治疗用适配体实例360

17.11.1 抗凝血酶适配体ARC183360

17.11.2 抗补体C5的适配体ARC187361

17.11.3 L-选择素的适配体362

17.11.4 PDGF-BB的适配体ARC127363

17.12 治疗用适配体的前景364

参考文献365

第18章 镜像异构体的治疗应用——进化筛选技术中手性原理的运用&Dirk Eulberg,Florian Jarosch,Stefan Vonhoff和Sven Klussmann著； 吕雪飞 译377

18.1 进化筛选技术377

18.2 手性379

18.2.1 自然中手性的发现和阐释379

18.2.2 镜像蛋白380

18.2.3 镜像核酸381

18.3 镜像进化技术：筛选-反射382

18.3.1 D-型肽适配体382

18.3.2 功能性的镜像寡核苷酸：Spiegelmers384

18.4 小结396

致谢397

参考文献397

第19章 临床应用：抗VEGF适配体&Tony Realini,Eugene W.M.Ng和Anthony P.Adamis著； 屈锋，陈尔凝 译402

19.1 引言402

19.2 VEGF选为靶标的理由402

19.3 VEGF与人类疾病404

19.3.1 癌症404

19.3.2 年龄相关的黄斑变性404

19.3.3 糖尿病性视网膜病变407

19.4 VEGF治疗的两难境地407

19.4.1 VEGF与人体生理407

19.4.2 克服两难困境408

19.5 VEGF抑制剂409

19.6 进入Macugen410

19.6.1 临床前研究411

19.6.2 Macugen的临床试验411

19.7 展望415

参考文献416

后记 我的个人观点：15年后的适配体&Larry Gold著；屈锋 译420

开篇420

第一个专利421

NeXagen和NeXstar的创立421

诊断成像422

适配体治疗药物422

SomaLogic公司基于适配体的诊断试剂423

天然的适配体存在吗？424

总结——药物开发的SELEX一课424

致谢425

参考文献426