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第一章 总论：细胞信号转导1

一、胞外信号2

1．胞外信号分子的可溶性和膜结合形式2

2．特异性受体接收胞外信号3

3．信号转导分子的变化是信号转导的基础3

4．配体4

5．受体5

二、信号转导网络的基本特征9

1．信号转导的基本特征9

2．信号转导网络的基本特征10

3．受体类型11

三、信号转导分子及其与疾病的关系11

1．基因突变引起信号转导分子结构改变11

2．化学修饰引起信号转导分子结构改变12

四、信号转导分子是重要的药物作用靶12

第二章 膜受体信号通路及其与疾病的关系13

一、G蛋白耦联受体信号通路及其与疾病的关系14

1．G蛋白耦联受体信号通路14

2．β肾上腺素能受体信号通路24

3．AngⅡ受体信号通路27

二、酶耦联受体信号通路及其与疾病的关系33

1．受体蛋白酪氨酸激酶（RTK）36

2．胰岛素受体信号通路38

3．胰岛素样生长因子受体信号通路46

4．转化生长因子β受体信号通路49

5．Tie受体信号通路58

6．肿瘤坏死因子α受体信号通路60

7．Eph受体信号通路67

8．表皮生长因子受体信号通路69

9．血小板源性生长因子受体信号通路74

10．神经生长因子受体信号通路78

11．肝细胞生长因子受体信号通路83

12．血管生长因子受体信号通路88

13．碱性成纤维细胞生长因子受体信号通路97

14．a／γ干扰素受体信号通路100

三、整合素信号通路及其与疾病的关系103

1．概述103

2．整合素与黏附分子104

3．整合素信号通路107

第三章 胞内受体信号通路及其与疾病的关系110

一、胞内受体110

1．核受体110

2．核受体的非基因组作用116

二、固醇类激素受体信号通路117

1．概述117

2．SHR和激素反应元件（HREs）117

3．SHR与DNA相互作用118

4．SHR抑制基因表达的作用120

5．固醇类激素与转录因子间的相互影响120

6．糖皮质激素的非基因组作用120

7．神经固醇类激素的非基因组作用121

三、雌激素受体信号通路121

1．概述121

2．雌激素引发的MISS信号通路123

3．雌激素的非基因组作用特点123

4．与临床的关系123

四、孕激素受体信号通路125

1．孕酮的作用靶125

2．孕激素的基因组和非基因组作用125

五、维甲酸类受体信号通路126

1．RAR的功能126

2．类维生素A在肿瘤中的促凋亡作用126

3．RXR的功能127

4．RXR和RAR受体的结构127

5．调节机制127

六、甲状腺激素受体信号通路129

1．甲状腺激素通过核受体转导信号产生作用129

2．甲状腺激素受体的非基因组作用131

七、维生素D3受体信号通路131

1．维生素D受体的定位132

2．1,25(OH)2D3能升高血钙和血磷并促进骨质矿化133

3．1,25(OH)2D3的生成受PTH调控133

4．维生素D的非基因组作用133

第四章 第二信使信号通路及其与疾病的关系135

一、经典及非经典的第二信使137

1．经典的第二信使137

2．非经典的第二信使138

二、cAMP、cGMP信号通路138

1．cAMP信号参与调节的细胞生理反应138

2．PKA139

3．CREB139

4．PDEs140

5．AKAP95140

6．cGMP141

7．PKG141

8．PKC144

三、磷酸肌醇信使148

1．磷酸肌醇循环148

2．PI3K149

3．磷脂酶C151

4．Akt（PKB，蛋白激酶B）152

5．溶血磷脂酸155

6．花生四烯酸156

7．神经酰胺160

四、磷酸肌醇信号通路164

1．PLCβ／IP3、DG信号通路164

2．IP3/PI3K/Akt信号通路165

3．PI3K/Akt/mTOR信号通路167

五、Ca2+/CaM信号通路171

1．Ca2+/CaM信号通路171

2．细胞质Ca2＋水平的上调及钙结合蛋白173

3．CaM及Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶177

4．Ca2+/CaM依赖性蛋白磷酸酶179

5．Ca2＋依赖和Ca2＋不依赖的囊泡胞吐分泌180

6．Ca2＋微区和Ca2＋纳区180

7．Ca2＋传感器180

8．突触后受体介导的信号转导与Ca2＋181

9．神经元的活动调节胶质细胞Ca2＋信号182

10．内质网、肌浆网钙库耗竭操纵的Ca2＋通道183

六、NO信号通路185

1．概述185

2．NOS的分类及功能185

3．NO的化学性质187

4．NO的代谢过程187

5．信号通路188

6．NO与临床的关系188

七、CO信号通路190

1．概述190

2．HO191

3．HO/CO信号通路191

4．HO/CO信号通路的功能191

八、H2S信号通路193

1．内源性H2S的生成、代谢及其调节194

2．H2S信号通路的作用194

3．H2S的病理生理功能194

4．H2S与其他气体信号分子的关系195

九、活性氧信号通路195

1．活性氧的产生195

2．ROS与线粒体凋亡信号通路196

3．ROS作用的靶196

4．ROS与临床的关系198

十、细胞内信使系统的相互作用201

1．cAMP与磷酸肌醇信号通路之间的关系201

2．cGMP与磷酸肌醇信号通路之间的关系201

3．磷酸肌醇信号通路与Ca2＋信号通路之间的关系201

4．cAMP与Ca2＋信号通路之间的关系201

十一、第二信使与临床202

1．第二信使与肿瘤的关系202

2．PI3K、MAPK、PKC、NGF信号通路与支气管哮喘204

3．PI3K/Akt与血管重构204

4．PI3K/Akt信号通路与神经系统疾病205

5．PI3K/Akt/mTOR信号通路与心脏疾病205

6．PI3K/Akt信号通路与活性物质205

7．Ca2+/CaM信号通路与临床207

第五章 蛋白激酶信号通路及其与疾病的关系208

一、概述208

1．蛋白激酶／蛋白磷酸酶是信号通路中的主要开关208

2．MAPK级联激活是多种信号通路的重要中心环节208

3．蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号209

4．蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号210

5．蛋白激酶在信号转导中的作用210

6．蛋白激酶的特点211

7．蛋白激酶的结构与生理功能211

二、MAPKs信号通路212

1．概述212

2．MAPKs的蛋白结构214

3．MAPK信号通路功能的特点214

4．MAPKs与临床的联系215

5．MAPK信号通路抑制剂的研究216

三、ERK信号通路217

1．概述217

2．ERK1/2的下游底物219

3．ERK1/2底物中的对接位点220

4．ERK3220

5．ERK5220

6．Raf220

7．ERK与临床224

四、JNK信号通路224

1．概述224

2．JNK与临床226

五、p38MAPK信号通路226

1．概述226

2．p38MAPK蛋白结构特点227

3．p38MAPK的激活227

4．p38MAPK的底物227

5．p38MAPK的灭活228

6．p38MAPK与临床229

六、GTP结合蛋白（G蛋白）230

1．小分子量G蛋白信号通路231

2．Rho信号通路238

3．Rho蛋白的活性调控238

4．Rho蛋白的底物239

5．Rho信号通路的分类239

6．Rho家族的主要作用240

7．Rho与临床240

七、蛋白磷酸酶信号通路242

1．PSTP243

2．PTP245

3．双重氨基酸残基特异性的蛋白磷酸酶247

4．钙调神经磷酸酶249

5．蛋白磷酸酶与临床250

第六章 凋亡信号通路及其与疾病的关系251

一、概述251

1．细胞经细胞周期而增生251

2．细胞凋亡256

二、凋亡的信号通路262

1．死亡受体介导的外源性激活凋亡信号通路262

2．线粒体介导的内源性激活凋亡信号通路265

3．内质网应激凋亡信号通路268

三、其他程序性死亡的特点272

1．自体吞噬272

2．凋亡样程序性死亡273

3．坏死样程序性死亡273

4．类凋亡273

5．丝裂灾变273

四、Bcl-2家族与凋亡信号通路274

五、IAP家族与凋亡信号通路275

1．IAP家族蛋白的结构及其表达275

2．IAP对凋亡的抑制276

3．Livin的作用及与临床的关系276

4．调控因子survivin277

六、caspase家族与凋亡信号通路277

1．caspase家族的命名277

2．caspase家族的特征278

3．caspase的活化278

4．caspase的作用底物279

5．caspase的其他生理作用280

七、FasL、Fas与凋亡信号通路280

八、c-Myc与凋亡信号通路280

九、p53信号通路281

1．p53的结构域281

2．p53基因的上游激活信号282

3．细胞内p53蛋白水平的调节282

4．p53作用的下游靶基因283

5．p53的功能283

6．p53的翻译后修饰与调节284

7．不同条件下p53对靶基因的作用284

8．p53与细胞周期285

十、ICE285

十一、泛素-蛋白酶体信号通路285

1．泛素及泛素蛋白酶体系统286

2．26S蛋白酶体系统286

3．蛋白质降解的泛素化调节和去泛素化调节286

4．泛素-蛋白酶体信号通路与疾病288

十二、细胞凋亡的其他信号通路289

十三、凋亡与疾病290

1．概述290

2．与重症肌无力的关系292

3．与卵母细胞的关系293

4．与软骨的关系293

5．与子痫的关系293

6．与不稳定的动脉粥样硬化斑块的关系294

7．与中药促肿瘤细胞凋亡的关系294

8．与乳腺癌等的关系295

9．与Alzheimer病的关系295

10．与心力衰竭的关系296

11．与急性肾衰竭的关系296

12．与GCs激素的关系297

13．与药物流产的关系297

14．与脑缺血的关系297

15．与肝细胞凋亡的关系298

第七章 细胞因子、生长因子信号通路及其与疾病的关系299

一、NF-kB信号通路302

1．概述302

2．NF-kB的信号通路302

3．NF-kB信号通路的阻断策略及其应用304

4．与临床的关系305

二、Toll信号通路311

1．概述311

2．TLR/NF-kB信号通路314

3．TLRs及协同受体316

4．TLR/NF-kB信号通路的功能316

5．与临床的关系318

三、CREB/CBP信号通路320

1．CREB/CBP的结构320

2．CREB/CBP的信号通路321

3．CREB上游信号通路对CREB的调节323

4．与脂肪代谢的关系323

5．与心肌肥厚的关系324

6．与学习记忆及情绪的关系324

7．与疼痛的关系324

8．与造血及白血病的关系325

9．与转录激活因子ATF3的关系325

四、GATA信号通路326

1．概述326

2．GATA1326

3．GATA2328

4．GATA3329

5．GATA4330

五、Notch信号通路333

1．概述333

2．Notch信号通路的活化334

3．参与Notch信号通路的其他主要相关分子335

4．Notch信号通路的分化调节作用336

5．Notch与其他信号通路的信号交流336

6．Notch信号通路的功能336

7．Notch信号通路与血管生成的关系337

8．Notch信号通路与临床的关系338

六、Src信号通路343

1．概述343

2．Src活性的调节345

3．Src酪氨酸激酶功能与肿瘤的关系345

4．癌基因、恶性肿瘤和非受体酪氨酸激酶346

5．一些介导免疫和炎症反应的非受体蛋白酪氨酸激酶的受体348

七、JAK/STAT信号通路348

1．概述348

2．JAK/STAT通路351

八、Wnt信号通路362

1．Wnt信号通路的信号分子363

2．Wnt信号通路367

3．Wnt信号通路的抑制因子368

4．与临床的关系369

九、Bcr/Abl信号通路376

1．概述376

2．Abl376

3．Bcr/Abl的功能377

4．Bcr/Abl融合蛋白的信号转导378

5．Bcr/Abl与肿瘤的关系379

十、AP-1信号通路384

1．概述384

2．与临床的关系388

十一、Hedgehog信号通路390

1．概述391

2．Hedgehog的信号通路391

3．与肿瘤的关系392

第八章 肿瘤中的信号转导障碍及靶向药物395

一、概述395

1．理化性致癌物诱发信号转导障碍395

2．增殖调控异常诱发信号转导障碍395

3．凋亡信号转导异常395

4．转移与黏附信号转导障碍395

二、原癌基因398

1．生长因子依赖性癌基因表达产物398

2．核癌基因399

3．原癌基因的活化400

4．肿瘤抑制基因401

三、肿瘤干细胞及其相关的信号通路404

1．概述404

2．肿瘤干细胞相关的信号转导通路404

四、病毒引起的细胞转化405

1．SV40405

2．HVP与宫颈癌发生过程中的信号转导机制406

3．EBV的信号转导机制408

五、与细胞转化有关的信号转导通路410

六、各种与肿瘤相关的基因产物和作用特点414

七、肿瘤中的相关基因变化及与信号通路的关系420

第九章 靶向治疗药物研究426

一、肿瘤细胞信号转导通路活性的个体化差异426

二、常见肿瘤治疗分子靶标与疗效个体差异426

三、分子靶向治疗的标志性成果427

1．诱导肿瘤细胞向正常细胞分化，治愈肿瘤427

2．抑制异常癌基因信号，使肿瘤生长停滞，患者“带瘤生存”428

3．抑制肿瘤和抑制肿瘤血管新生428

4．应用抗体的免疫学特异性杀伤肿瘤428

四、分子靶向治疗存在的问题和发展趋势428

1．寻找更具有肿瘤细胞特异性的靶点428

2．分子标志指导个体化治疗，提高治疗的准确度429

五、靶向治疗药物的分类及作用429

六、基因治疗432

1．基因治疗的类型433

2．基因治疗的条件433

3．基因转移的方法434

4．基因治疗的作用434

七、反义RNA438

1．概述438

2．反义RNA技术的关键是将反义RNA导入细胞439

3．反义RNA的应用前景439

八、RNA干扰与基因沉默440

1．概述440

2．RNA干扰技术与基因治疗442

九、核酶用于基因治疗442

1．核酶切割特定mRNA而产生更强的基因干预效应442

2．以基因治疗为目的设计核酶442

3．将核酶导入细胞的方法443

十、三链DNA技术443

1．TFO结合特定DNA序列而形成三链DNA结构443

2．基因调控区形成三链DNA后抑制基因转录444

3．三链DNA技术中TFO的专一性和稳定性444

4．已有三链DNA与疾病的治疗444

5．体内应用三链DNA技术仍面临一些问题445

十一、基因治疗亟须解决的问题445

1．提供更多可供利用的有治疗价值的目的基因445

2．设计高效的基因转移载体445

3．解决基因治疗的靶向及表达调控问题445

4．基因治疗简便性447

5．基因干预当前存在的技术问题447

参考文献448