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第1章 绪论1

1.1 概述1

1.1.1 制药工艺学1

1.1.2 制药工艺的类别3

1.1.3 原料药工艺的选择标准5

1.2 化学制药发展5

1.2.1 全合成制药6

1.2.2 半合成制药6

1.2.3 手性制药6

1.3 生物制药发展7

1.3.1 微生物发酵制药7

1.3.2 酶工程制药8

1.3.3 细胞培养制药8

1.3.4 基因工程制药8

1.4 制药工业的发展9

1.4.1 世界制药工业9

1.4.2 中国制药工业12

1.5 制药技术展望15

1.5.1 创新化学制药技术15

1.5.2 创新生物制药技术15

1.5.3 创新合成生物制药技术16

1.5.4 创新清洁生产工艺17

1.6 教材的使用建议17

1.6.1 教材的组织结构18

1.6.2 教学方法18

1.6.3 学习方法19

思考题20

参考文献20

第1篇 生物制药工艺22

第2章 微生物发酵制药工艺22

2.1 概述22

2.1.1 微生物发酵制药23

2.1.2 发酵制药的基本过程24

2.2 制药微生物生长与生产的关系24

2.2.1 制药微生物发酵的基本特征25

2.2.2 制药微生物生长与产物合成25

2.2.3 制药微生物的生长动力学26

2.2.4 培养基质利用的动力学28

2.2.5 生长与产物的关系模型29

2.3 制药微生物菌种的建立30

2.3.1 新药生产菌的选育30

2.3.2 菌种保存34

2.3.3 菌种库建立与质量控制35

2.3.4 菌种保存机构36

2.4 制药微生物培养基制备37

2.4.1 微生物培养基的成分37

2.4.2 微生物培养基的种类39

2.4.3 影响培养基质量的因素40

2.4.4 发酵培养基的配制40

2.5 灭菌工艺42

2.5.1 常用灭菌方法与原理42

2.5.2 培养基的灭菌操作44

2.5.3 空气过滤灭菌46

2.6 制药微生物发酵培养技术48

2.6.1 种子制备48

2.6.2 种子质量控制50

2.6.3 微生物培养技术50

2.6.4 发酵培养的操作方式51

2.7 发酵工艺过程的检测与控制53

2.7.1 发酵过程的主要控制参数与检测53

2.7.2 杂菌检测与污染控制55

2.7.3 菌体浓度的影响与控制57

2.7.4 发酵温度的影响与控制58

2.7.5 发酵pH的影响与控制59

2.7.6 溶解氧的影响与控制60

2.7.7 二氧化碳的影响与控制63

2.7.8 补料的作用和控制63

2.7.9 泡沫的影响与控制65

2.7.10 发酵终点与控制66

思考题66

参考文献67

第3章 抗生素发酵生产工艺68

3.1 概述68

3.1.1 抗生素的命名68

3.1.2 抗生素的分类68

3.1.3 抗生素的化学结构69

3.1.4 抗生素生产的工艺路线70

3.2 青霉素的发酵生产工艺70

3.2.1 天然青霉素及其工业盐70

3.2.2 青霉素生物合成72

3.2.3 青霉素生产菌种72

3.2.4 青霉素的发酵工艺过程73

3.2.5 青霉素的分离纯化工艺过程75

3.2.6 青霉素工业生产过程系统解析76

3.3 头孢菌素C的发酵生产工艺77

3.3.1 头孢菌素C的理化性质78

3.3.2 头孢菌素C的生产菌种78

3.3.3 头孢菌素的生物合成78

3.3.4 头孢菌素C发酵工艺与控制78

3.3.5 头孢菌素的分离纯化工艺过程80

3.4 红霉素的发酵生产工艺81

3.4.1 红霉素的结构和理化性质81

3.4.2 红霉素的生物合成81

3.4.3 红霉素的发酵工艺过程83

3.4.4 红霉素的分离纯化工艺过程84

思考题85

参考文献85

第4章 氨基酸发酵生产工艺86

4.1 概述86

4.1.1 氨基酸的种类与命名86

4.1.2 氨基酸的物理化学性质88

4.1.3 氨基酸生产工艺研究88

4.2 谷氨酸的发酵生产工艺90

4.2.1 谷氨酸生产菌的特性90

4.2.2 谷氨酸的发酵工艺过程90

4.2.3 谷氨酸的分离纯化工艺过程91

4.3 赖氨酸的发酵生产工艺91

4.3.1 赖氨酸生产菌种的特性91

4.3.2 赖氨酸的发酵工艺过程92

4.3.3 赖氨酸的分离纯化工艺过程92

思考题93

参考文献93

第5章 维生素发酵生产工艺94

5.1 概述94

5.1.1 维生素的种类94

5.1.2 维生素的生理功能95

5.1.3 维生素的生产工艺研究95

5.1.4 维生素生产现状96

5.2 维生素C的生产工艺路线97

5.2.1 维生素C的理化性质97

5.2.2 维生素C的化学合成工艺路线98

5.2.3 微生物两步发酵工艺路线99

5.2.4 微生物单菌一步发酵工艺路线99

5.2.5 微生物混菌一步发酵工艺100

5.3 两步发酵生产维生素C的工艺过程与控制100

5.3.1 维生素C生产菌种的研究100

5.3.2 两步法发酵生产维生素C工艺流程102

5.3.3 D-山梨醇的化学合成工艺103

5.3.4 第一步发酵工艺103

5.3.5 第二步发酵工艺103

5.3.6 2-酮基-L-古龙酸的分离纯化工艺104

5.3.7 化学转化工艺104

5.3.8 维生素C的精制105

5.3.9 维生素C的质量控制105

思考题105

参考文献105

第6章 基因工程制药工艺106

6.1 概述106

6.1.1 基因工程制药的创新发展106

6.1.2 基因工程制药的基本过程108

6.1.3 基因工程制药工艺的研发108

6.2 基因工程制药微生物表达系统110

6.2.1 大肠杆菌系统110

6.2.2 酵母系统115

6.3 基因工程大肠杆菌的构建118

6.3.1 工程菌构建的基本过程118

6.3.2 目标基因的克隆118

6.3.3 目标基因的设计125

6.3.4 目标基因的组装126

6.3.5 表达质粒构建127

6.3.6 工程菌的筛选鉴定130

6.3.7 工程菌构建的质量控制131

6.4 基因工程菌的遗传稳定性132

6.4.1 表达质粒稳定性132

6.4.2 质粒稳定性的检测132

6.4.3 质粒稳定性动力学133

6.4.4 工程菌发酵动力学133

6.4.5 提高工程菌稳定性的策略134

6.5 基因工程菌的发酵工艺建立与控制策略135

6.5.1 基因工程菌发酵培养基组成135

6.5.2 基因工程菌发酵的工艺控制136

6.5.3 产物的表达诱导与发酵终点控制138

思考题138

参考文献139

第7章 重组人干扰素生产工艺140

7.1 概述140

7.1.1 干扰素的种类140

7.1.2 干扰素的生产工艺路线研究143

7.2 基因工程假单胞杆菌的构建143

7.2.1 基因工程假单胞杆菌菌种的建立144

7.2.2 基因工程菌的特性145

7.3 重组人干扰素α2b的发酵工艺145

7.3.1 菌种库的建立及保存145

7.3.2 工作菌种库的建立及保存145

7.3.3 重组人干扰素α2b的发酵工艺过程146

7.3.4 重组人干扰素α2b的发酵工艺控制147

7.4 重组人干扰素α2b的分离纯化工艺147

7.4.1 重组人干扰素α2b的分离纯化工艺设计147

7.4.2 重组人干扰素α2b的分离工艺过程148

7.4.3 重组人干扰素α2b分离工艺控制148

7.4.4 重组人干扰素α2b纯化工艺过程149

7.4.5 重组人干扰素α2b的纯化工艺控制150

7.5 重组人干扰素α2b的基因工程大肠杆菌发酵生产工艺151

7.5.1 基因工程大肠杆菌的构建151

7.5.2 工程菌的发酵工艺过程与控制151

7.5.3 分离工艺过程与控制152

7.5.4 纯化工艺过程与控制152

7.5.5 重组人干扰素α2b的质量控制153

7.6 重组人干扰素β和重组人干扰素γ的生产工艺153

7.6.1 重组人干扰素β的生产工艺153

7.6.2 重组人干扰素γ生产工艺154

思考题155

参考文献155

第8章 动物细胞制药工艺156

8.1 制药动物细胞的特征与表达系统156

8.1.1 动物细胞的特征157

8.1.2 制药用动物细胞研发的要求160

8.1.3 制药用动物细胞的种类162

8.1.4 动物细胞表达系统163

8.2 基因工程动物细胞系的构建168

8.2.1 表达载体设计与构建169

8.2.2 转染与培养169

8.2.3 动物细胞系的筛选与鉴定170

8.3 动物细胞培养基的制备172

8.3.1 动物细胞培养基的成分172

8.3.2 动物细胞培养基的种类173

8.3.3 动物细胞培养基的质量控制175

8.4 动物细胞的培养技术177

8.4.1 动物细胞生长的基质依赖性177

8.4.2 动物细胞实验室培养的容器178

8.4.3 动物细胞的实验室培养技术179

8.4.4 动物细胞系的建库与保存179

8.4.5 动物细胞的大规模培养技术180

8.4.6 动物细胞培养的灌流操作方式182

8.5 动物细胞培养的过程分析与参数控制183

8.5.1 细胞系的检测与质量控制183

8.5.2 微生物污染的分析与控制184

8.5.3 培养液分析与流加控制186

8.5.4 剪切分析与搅拌控制186

8.5.5 溶解氧和二氧化碳的分析与控制187

8.5.6 温度的分析与控制188

8.5.7 pH的分析与控制189

8.5.8 目标产物的分析与控制189

思考题190

参考文献190

第9章 重组人红细胞生成素生产工艺191

9.1 概述191

9.1.1 天然红细胞生成素191

9.1.2 重组人红细胞生成素193

9.1.3 人红细胞生成素的理化性质194

9.1.4 重组人红细胞生成素的工艺路线研究195

9.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的构建196

9.2.1 重组人红细胞生成素表达载体的构建196

9.2.2 重组人红细胞生成素表达细胞系的建立196

9.3 工程CHO细胞培养过程与工艺控制197

9.3.1 种子细胞的制备197

9.3.2 连续培养工艺过程197

9.3.3 培养工艺控制要点197

9.4 重组人红细胞生成素的分离纯化工艺过程与质量控制198

9.4.1 重组人红细胞生成素的分离工艺198

9.4.2 重组人红细胞生成素的纯化工艺198

9.4.3 重组人红细胞生成素的活性检测198

9.4.4 重组人红细胞生成素的制剂199

思考题199

参考文献199

第2篇 化学制药工艺201

第10章 化学制药工艺路线的设计方法201

10.1 类型反应法和分子对称法201

10.1.1 类型反应法201

10.1.2 分子对称法203

10.2 追溯求源法204

10.2.1 追溯求源法的基本概念204

10.2.2 追溯求源法的设计思路204

10.2.3 官能团的定位205

10.2.4 官能团的活化206

10.2.5 多个官能团的引入207

10.2.6 官能团的转化207

10.2.7 追溯求源法的设计实例208

10.3 模拟类推法209

10.3.1 模拟类推法的基本概念210

10.3.2 模拟类推法的设计思路210

10.4 化学制药工艺路线的装配210

10.4.1 直线式工艺路线210

10.4.2 汇聚式工艺路线211

思考题211

参考文献211

第11章 化学制药工艺研究212

11.1 反应物浓度与配料比212

11.1.1 反应物浓度对化学反应的影响212

11.1.2 简单反应动力学213

11.1.3 复杂反应动力学214

11.1.4 反应物浓度与配料比的确定216

11.2 反应溶剂和重结晶溶剂217

11.2.1 常用溶剂的性质和分类218

11.2.2 反应溶剂219

11.2.3 重结晶溶剂221

11.2.4 溶剂使用的法规221

11.3 反应温度和压力222

11.3.1 反应温度222

11.3.2 反应压力223

11.4 催化剂224

11.4.1 催化剂与催化作用224

11.4.2 酸碱催化剂226

11.4.3 相转移催化228

11.5 化学反应的稳健性232

思考题233

参考文献234

第12章 化学制药工艺安全性235

12.1 光气化工艺安全性235

12.1.1 光气化工艺反应物质235

12.1.2 光气化反应工艺原理236

12.1.3 光气化工艺危险性分析及控制237

12.1.4 固体光气参与的光气化工艺原理238

12.2 硝化工艺安全性239

12.2.1 硝化工艺反应物料的安全性240

12.2.2 硝化工艺反应原理240

12.2.3 硝化工艺过程的危险性分析与控制241

12.2.4 硝化工艺实例242

12.3 加氢工艺安全性243

12.3.1 加氢工艺的原理及特点243

12.3.2 加氢工艺的危险性分析与过程控制243

12.3.3 苯胺工艺危险性分析与过程控制244

12.3.4 催化转移加氢工艺安全性246

12.4 重氮化工艺安全性246

12.4.1 重氮化工艺反应物料的安全性246

12.4.2 重氮化工艺反应原理246

12.4.3 重氮化工艺危险性的分析及控制247

12.4.4 使用管式反应器249

思考题250

参考文献250

第13章 手性制药工艺251

13.1 概述251

13.1.1 手性概念及表示251

13.1.2 手性药物的药理作用253

13.1.3 手性药物制备的主要方法254

13.1.4 手性药物合成工艺研究的技术指导原则255

13.2 外消旋体的拆分工艺257

13.2.1 结晶拆分工艺257

13.2.2 化学拆分工艺257

13.2.3 动力学拆分工艺259

13.3 不对称合成制药工艺260

13.3.1 手性底物控制的合成工艺260

13.3.2 手性辅助剂控制的合成工艺262

13.3.3 手性试剂控制的合成工艺263

13.3.4 手性催化剂控制的合成工艺264

13.4 生物酶催化手性制药工艺265

13.4.1 水解酶催化工艺265

13.4.2 还原酶催化工艺267

13.4.3 氧化酶催化工艺267

13.4.4 转氨酶催化工艺268

思考题269

参考文献270

第14章 奥美拉唑生产工艺271

14.1 概述271

14.1.1 奥美拉唑理化性质271

14.1.2 奥美拉唑临床应用272

14.1.3 奥美拉唑研发历史272

14.2 奥美拉唑合成工艺路线的设计与选择272

14.2.1 奥美拉唑的结构拆分272

14.2.2 缩合反应路线273

14.2.3 环合反应路线275

14.2.4 鎓盐反应路线275

14.2.5 生产工艺路线的选择276

14.3 奥美拉唑生产工艺原理及其过程277

14.3.1 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及过程277

14.3.2 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及过程279

14.3.3 奥美拉唑合成工艺原理及过程283

14.3.4 三废处理及综合利用284

思考题284

参考文献285

第15章 紫杉醇生产工艺286

15.1 概述286

15.1.1 紫杉醇类药物286

15.1.2 紫杉醇的工艺路线研究287

15.2 紫杉醇侧链的合成工艺原理289

15.2.1 非手性侧链合成工艺289

15.2.2 手性侧链合成工艺290

15.2.3 侧链前体物合成工艺291

15.3 紫杉醇半合成工艺过程与质量控制292

15.3.1 紫杉醇半合成工艺流程292

15.3.2 β-内酰胺型侧链前体的合成与质量控制293

15.3.3 母环的保护反应与质量控制296

15.3.4 紫杉醇的合成与质量控制298

思考题299

参考文献299

第16章 头孢菌类抗生素生产工艺301

16.1 概述301

16.1.1 头孢菌素的研究301

16.1.2 头孢菌素类生产工艺路线304

16.2 7-氨基头孢烷酸生产工艺306

16.2.1 7-氨基头孢烷酸理化性质307

16.2.2 化学裂解工艺307

16.2.3 一步酶催化合成工艺309

16.2.4 两步酶催化合成工艺310

16.3 头孢噻肟钠生产工艺312

16.3.1 头孢噻肟钠的理化性质与临床应用312

16.3.2 头孢噻肟钠工艺路线的选择312

16.3.3 AE活性酯法的工艺314

16.3.4 头孢噻肟钠的合成316

思考题317

参考文献317

第3篇 共性技术319

第17章 质量源于设计与制药工艺优化319

17.1 概述319

17.1.1 质量源于设计的概念320

17.1.2 质量源于设计的基本内容320

17.1.3 质量源于设计的工作流程321

17.2 制药工艺研发的工具322

17.2.1 风险评估323

17.2.2 过程分析技术323

17.2.3 单因素实验设计324

17.2.4 正交实验设计325

17.2.5 均匀实验设计326

17.3 原料药生产工艺优化327

17.3.1 制定原料药质量标准327

17.3.2 原料药起始物料的选择329

17.3.3 工艺参数设计空间的开发330

17.3.4 原料药生产工艺控制333

17.3.5 工艺参数的生命周期管理334

思考题335

参考文献335

第18章 反应器与放大设计336

18.1 概述336

18.1.1 反应器的分类336

18.1.2 常见反应器337

18.2 通气搅拌反应器339

18.2.1 通气搅拌反应器的结构特征339

18.2.2 机械搅拌系统340

18.2.3 通气系统与消泡系统341

18.2.4 检测与控制系统342

18.3 生物反应器设计345

18.3.1 通气搅拌反应器几何尺寸346

18.3.2 机械搅拌系统设计346

18.3.3 通气搅拌反应器设计举例348

18.4 化学反应器设计349

18.4.1 立式搅拌反应器的结构349

18.4.2 化学反应器设计要点352

18.5 反应器的放大352

18.5.1 逐级经验放大353

18.5.2 相似模拟放大353

18.5.3 数学模拟放大354

18.5.4 生物反应器放大策略的选择355

18.5.5 发酵罐放大设计实例356

18.5.6 动物细胞培养过程的放大356

思考题358

参考文献358

第19章 制药工艺计算359

19.1 制药工艺流程图359

19.1.1 制药工艺流程示意图359

19.1.2 工艺控制流程图360

19.1.3 物料平衡图361

19.1.4 物料流程图361

19.2 物料衡算363

19.2.1 物料衡算的理论基础364

19.2.2 物料衡算的基准364

19.2.3 物料衡算过程366

19.2.4 化学制药工艺物料衡算367

19.2.5 生物制药工艺物料衡算368

19.3 能量衡算369

19.3.1 能量衡算的理论基础370

19.3.2 能量衡算过程370

19.3.3 化学制药工艺中的能量衡算371

19.3.4 生物制药工艺中的能量衡算375

思考题377

参考文献377

第20章 制药中试工艺研究与验证378

20.1 制药中试工艺研究378

20.1.1 工业化制药对工艺的要求378

20.1.2 制药中试工艺的试验规模379

20.1.3 制药中试工艺的试验装置379

20.1.4 制药中试工艺的试验内容380

20.2 生产工艺规程380

20.2.1 生产工艺规程的概念381

20.2.2 化学原料药生产工艺规程381

20.2.3 生物制品生产工艺规程382

20.2.4 制定和修改生产工艺规程383

20.2.5 标准操作规程384

20.3 原料药生产工艺验证384

20.3.1 原料药生产新工艺的首次验证384

20.3.2 原料药生产工艺验证的前提条件385

20.3.3 原料药生产工艺验证方案385

20.3.4 原料药生产工艺验证前准备385

20.3.5 原料药生产工艺验证过程386

思考题386

参考文献387

第21章 三废处理工艺388

21.1 概述388

21.1.1 清洁生产389

21.1.2 污水防治389

21.1.3 大气污染防治390

21.1.4 固体废物处置和综合利用390

21.1.5 生物安全性风险防范391

21.2 废水处理工艺391

21.2.1 水质控制参数391

21.2.2 废水排放指标392

21.2.3 废水处理过程393

21.2.4 废水处理技术394

21.2.5 制药废水的处理工艺394

21.2.6 制药废水处理的工艺选择395

21.3 废气处理工艺396

21.3.1 含尘废气处理工艺396

21.3.2 含无机物废气处理工艺397

21.3.3 含有机物废气处理工艺397

21.4 废渣处理工艺398

思考题399

参考文献400