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第一部分 传染性海绵状脑病3

第一篇 朊蛋白与朊病毒的发现及其重大意义3

第一章 传染性海绵状脑病概论3

一、朊病毒研究的历史渊源——沉默的历史孕育重大发现4

二、朊病毒研究中出现的术语和分类问题6

三、研究的突破性发现14

四、问题与挑战21

五、应对的措施24

六、朊病毒研究显现的科学问题26

第二章 库鲁病研究启示录29

一、研究历史 学习历史29

二、从库鲁再研究中收益34

第三章 从库鲁到“核晶”理论42

一、库鲁42

二、分子铸型：纳米水平的“核晶”42

第四章 蛋白质异常折叠——蛋白质聚集——构象病45

一、引言45

二、蛋白质折叠的固有问题和细胞的应对机制——蛋白质质量控制体系45

三、构象病47

四、淀粉样沉淀48

五、分子伴侣与神经退行性疾病50

第二篇 朊病毒的生物学特征53

第五章 朊蛋白的基因及其功能53

一、朊蛋白的基因53

二、朊蛋白的功能54

三、构象转变与朊蛋白的功能缺失56

四、朊蛋白功能缺失引起的病理改变57

第六章 朊蛋白的细胞生物学60

一、朊蛋白的生物合成与胞内转运60

二、朊蛋白的拓扑形式60

三、泛素－蛋白酶体系统与朊蛋白代谢61

四、自噬与朊蛋白代谢和朊病毒感染61

第七章 朊病毒学说63

一、朊病毒学说的概念63

二、朊病毒学说的内容63

第八章 朊蛋白构象转变72

一、哺乳动物朊蛋白构象转变72

二、酵母朊蛋白构象转变75

三、小结76

第九章 Doppel蛋白结构与功能78

一、作为PrP类似物的Doppel蛋白78

二、Doppel蛋白拮抗朊蛋白功能80

三、Doppel蛋白的调节作用及潜在的新功能82

四、结束语83

第十章“唯蛋白质论”的重要证据——真菌朊病毒及朊蛋白84

一、哺乳动物朊病毒概念的提出84

二、真菌朊病毒蛋白的发现及蛋白质构象遗传概念的建立85

三、真菌朊病毒结构域、朊病毒蛋白质的聚集及不溶性纤维状聚集物的形成90

四、分子伴侣在朊病毒形成与复制中的作用92

五、酵母朊病毒是“疾病”还是适应性的体现94

六、小结95

第三篇 朊病毒研究的模型98

第十一章 朊病毒研究的细胞模型98

一、目前报道的朊病毒细胞模型99

二、朊病毒细胞模型的应用101

第十二章 经典的朊病毒动物模型104

一、经典动物模型的建立104

二、实验室常用动物模型分类、特征及表现106

三、国内朊病毒动物模型研究现状107

四、经典动物模型在朊病毒研究中的应用109

五、经典动物模型的优缺点及潜力112

第十三章 朊病毒转基因小鼠模型114

一、显微注射转基因方法114

二、基因敲除小鼠动物模型121

三、基因打靶的方法123

第四篇 人与动物朊病毒病各论125

第十四章 人类朊病毒病125

一、库鲁病125

二、克－雅病125

三、变异型克－雅病（人的“疯牛病”）130

四、格－斯综合征132

五、致死性家族失眠症132

第十五章 疯牛病136

一、概述136

二、病原137

三、流行病学139

四、临床表现141

五、病理变化142

第十六章 羊搔痒病及其他动物朊病毒病143

一、羊搔痒病143

二、传染性水貂脑病151

三、鹿的慢性消耗性疾病154

第五篇 朊病毒病的检测与诊断研究160

第十七章 朊病毒病检测概况160

一、检测的样本160

二、检测的方法161

第十八章 人类朊病毒病的常规实验室诊断168

一、基因诊断168

二、免疫学诊断168

三、神经病理学169

四、神经影像学170

第十九章 疯牛病的检测172

一、免疫组织化学检测172

二、ELISA检测174

三、Prionics？－Check LIA检测方法179

四、Western blot检测方法180

第二十章 毛细管电泳与朊病毒检测184

一、毛细管电泳简介184

二、毛细管电泳在朊病毒检测中的应用185

第六篇 朊病毒病的预防和治疗190

第二十一章 朊病毒的灭活与生物安全190

一、朊病毒的理化性质190

二、朊病毒检测的安全防护191

第二十二章 朊病毒治疗方法的研究198

一、化学药物198

二、治疗方法的新进展199

第七篇 控制朊病毒病的相关政策法规及国内研究现状202

第二十三章 疯牛病的影响及控制朊病毒病的相关政策法规202

一、疯牛病对经济、社会的影响202

二、控制朊病毒病的相关政策法规206

第二十四章 我国人类朊病毒病检测监测和研究体系及主要进展220

一、我国克－雅病检测监测体系的建立220

二、朊病毒病相关基础研究222

三、展望223

第二十五章 我国疯牛病研究现状226

一、病原的研究226

二、临床症状和病理变化的研究229

三、致病机制229

四、诊断230

第二部分 阿尔茨海默病235

第八篇 阿尔茨海默病的临床研究235

第二十六章 阿尔茨海默病的临床特征235

一、发病率和流行病学235

二、临床表现235

三、病理改变238

第二十七章 阿尔茨海默病的诊断和治疗241

一、辅助检查241

二、诊断242

三、鉴别诊断243

四、治疗245

第二十八章 阿尔茨海默病体液生物学标记物的研究进展259

一、体液中Aβ水平261

二、脑脊液中t-tau、P-tau水平263

三、脑脊液中Aβ42和tau的联合分析265

四、血小板中APP异构体比值265

五、血浆中细胞因子与趋化因子水平265

六、红细胞中蛋白激酶C的构象改变265

七、其他血浆、血清蛋白水平266

八、笔者实验室的相关工作266

第九篇 阿尔茨海默病的发病机制271

第二十九章 APP蛋白代谢异常与阿尔茨海默病271

一、淀粉样肽前体蛋白271

二、参与APP加工的酶类272

第三十章 Aβ寡聚体及其对神经细胞损伤的机制276

一、Aβ寡聚体的形成和种类276

二、Aβ寡聚体的结构特征及其与神经细胞损伤的关系277

三、Aβ寡聚体对神经细胞损伤的机制279

四、Aβ寡聚体毒性作用的抑制物282

第三十一章 tau蛋白代谢异常与阿尔茨海默病285

一、tau蛋白的正常功能285

二、tau基因的变异285

三、tau蛋白的致病机制2860

四、tau病变的治疗研究方向288

第三十二章 阿尔茨海默病发病的家族遗传性289

一、遗传背景289

二、相关的致病基因290

第三十三章 ApoE与阿尔茨海默病295

一、概述295

二、ApoE的流行病学意义295

三、ApoE的生理功能及病理机制295

四、ApoE在阿尔茨海默病中作用机制的实验室研究进展296

五、ApoE基因型与治疗的关系298

六、ApoE与阿尔茨海默病的研究前景和展望298

第三十四章 表观遗传学与阿尔茨海默病300

一、DNA甲基化与甲基化DNA结合蛋白301

二、组蛋白修饰305

三、siRNA介导的基因沉默307

四、基因表达调控的新途径：miRNA介导的基因沉默309

五、表观遗传学与阿尔茨海默病研究311

六、从表观遗传学角度出发研究阿尔茨海默病的意义319

第三十五章 脑内胰岛素与阿尔茨海默病326

一、脑内胰岛素／胰岛素样生长因子327

二、胰岛素与阿尔茨海默病病理329

三、研究的相关思考332

四、小结334

第三十六章 神经胶质细胞与阿尔茨海默病336

一、星形胶质细胞概述336

二、星形胶质细胞与阿尔茨海默病337

三、其他神经胶质细胞在阿尔茨海默病病变过程中的作用341

四、小结342

第三十七章 神经炎症在阿尔茨海默病发病中的作用345

一、阿尔茨海默病与神经炎症345

二、阿尔茨海默病神经炎症的分子生物学和细胞生物学349

三、Aβ诱导的阿尔茨海默病性神经炎症354

四、细胞因子和化学趋化因子的释放及其在阿尔茨海默病中的作用358

五、细胞因子和趋化因子的遗传多态性与阿尔茨海默病368

六、氧化应激和阿尔茨海默病中的神经炎症372

七、谷氨酸循环障碍与阿尔茨海默病的免疫性神经炎症375

第三十八章 脑铁代谢紊乱与阿尔茨海默病387

一、脑铁的分布、功能和含量变化387

二、脑铁代谢紊乱与阿尔茨海默病的关系388

三、铁在阿尔茨海默病病理过程中的作用390

四、阿尔茨海默病防治的新途径——降铁疗法391

第三十九章 朊蛋白对阿尔茨海默病的双重作用395

一、关于阿尔茨海默病发病机制的新观点395

二、朊蛋白在阿尔茨海默病发病过程中的双重作用397

第十篇 阿尔茨海默病研究的模型400

第四十章 阿尔茨海默病动物模型400

一、无脊椎阿尔茨海默病动物模型400

二、鱼类阿尔茨海默病动物模型402

三、哺乳类阿尔茨海默病动物模型403

四、模型的选择与发展407

第十一篇 阿尔茨海默病治疗药物开发现状及思路410

第四十一章 阿尔茨海默病的治疗现状及发展方向410

一、阿尔茨海默病的治疗现状410

二、阿尔茨海默病的治疗发展方向415

第四十二章 阿尔茨海默病免疫治疗的研究进展421

一、抗体作用机制422

二、主动免疫治疗422

三、被动免疫治疗425

四、免疫治疗进一步阐明了阿尔茨海默病的发病机制428

五、目前进入临床试验的免疫治疗方法429

第四十三章 神经退行性疾病新型药物载体研究进展432

一、基因药物载体432

二、非基因药物载体435

第四十四章 小RNA与神经退行性疾病438

一、小RNA概述438

二、siRNA技术与神经退行性疾病研究440

三、miRNA与神经退行性疾病444

第四十五章 干细胞与神经退行性疾病449

一、干细胞在神经退行性疾病治疗中的应用449

二、干细胞移植在神经退行性疾病治疗中存在的问题453

第十二篇 思考与启示455

第四十六章 对我国阿尔茨海默病的现状和若干问题的思考455

一、阿尔茨海默病的现状455

二、阿尔茨海默病的影响457

三、国际对策458

四、挑战与建议462

附录一 CJD和BSE大事简表465

附录二 相关溶液、试剂配制方法466

中英文名词索引471