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第1章 引言：为何此时以及为何围绕癌症展开思辨1

1.1 癌症研究的进展2

1.2 癌症研究面临的挑战3

1.3 提出尖锐问题5

1.4 新的概念规范7

1.5 主要内容11

第2章 癌症的基因突变理论13

2.1 概述13

2.2 简史：历史性展望13

2.2.1 第1类：癌症基因的识别与表征以及证明基因突变是致癌作用的基础17

2.2.2 第2类：基因突变次序的识别进一步验证了基因突变论18

2.2.3 第3类别：癌症标志为以基因为基础的癌症研究提供了合理依据19

2.2.4 第4类：基因突变理论的临床验证20

2.3 对基因突变论的质疑20

2.3.1 解决癌症研究中的悖论需要有新的概念框架21

2.3.2 癌症的基因型和表型之间的复杂关系对癌症基因突变论的理论基础提出了质疑22

2.3.3 聚焦某（些）特定基因突变可以理解为无意识的“摘樱桃”行为23

2.3.4 许多支持癌症突变论的简明实验是基于精心设计的“无噪音”的线性实验系统23

2.3.5 研究者们都倾向于将自己的发现推而广之并用推断性结论填补概念上的空白24

2.4 重新评估癌症研究的基石24

2.4.1 癌基因或者基因组变异？癌基因转变细胞的故事24

2.4.2 基因的序贯累积：漂亮的模型被丑陋的事实摧毁27

2.4.3 癌症标志：运用分子学基础原理对抗癌症的幻想32

2.4.4 非常有限的临床成功案例对当前癌症研究的基础理论提出质疑35

2.5 改变势在必行36

第3章 试图破解癌症的其他理论39

3.1 概述39

3.2 为何需要寻找新的理论39

3.3 异倍体理论：利用异倍化连锁反应解释癌症形成的多步过程41

3.4 组织结构域理论（TOFT）46

3.5 基于系统生物学视角的各种理论51

3.5.1 癌症吸引子概念51

3.5.2 内源性网络假说52

3.5.3 诸多假说所面临的共同质疑53

3.6 一些基于自然演变史的激战性假说55

3.6.1 癌症代表一种返祖现象55

3.6.2 反转录转座子介导的基因组演变与癌症之间的关联57

3.6.3 人类基因组与快速变化的环境（包括生活方式）不匹配58

3.6.4 癌症是适应与生存之间的一个权衡交替58

3.7 一些重新出现的流行概念59

3.7.1 表观遗传变异驱动癌症形成59

3.7.2 癌症干细胞61

3.7.3 感染64

3.7.4 瓦伯格效应和线粒体在癌症中的作用67

3.7.5 增变基因表型70

3.7.6 异质性和肿瘤社群74

第4章 癌症基因组测序计划揭示出意料之外的癌症基因组全貌80

4.1 概述80

4.2 十年癌症基因组测序：问题多于答案81

4.2.1 各CGS工作组的最初计划和目标83

4.2.2 癌症基因组测序背后的主要依据84

4.2.3 CGS的初始目标、时间表、策略和预期结果85

4.3 CGS计划成功与否的衡量86

4.3.1 CGS的早期挑战86

4.3.2 最初对CGS的担忧是否得到了解决88

4.3.3 CGS结果揭示出癌症基因组意外新全貌90

4.3.3.1 乳腺癌91

4.3.3.2 结直肠癌93

4.3.3.3 肺鳞状细胞癌96

4.3.3.4 前列腺癌97

4.3.3.5 横纹肌样肿瘤——非突变型癌症99

4.4 CGS结果总结100

4.4.1 已知癌症基因的验证100

4.4.2 驱动型突变和乘客型突变101

4.4.3 突变全貌的高度动态化103

4.4.4 癌症突变谱104

4.4.5 核型变异的重要性106

4.4.6 分子通路是否可以统一突变多样性107

4.4.7 癌症的确是一个演变过程109

4.5 CGS相关四大问题115

4.5.1 测序数据如何印证基因组水平变异的终极重要性115

4.5.2 测序数据何以支持间断性癌症演变120

4.5.3 是否有（固定的）癌症基因组123

4.5.4 CGS是否已有足够数据验证癌症基因论或者还需要测序更多样本129

4.6 结论131

第5章 揭开癌症之谜：理解基因组变异介导的癌症演变133

5.1 概述133

5.2 对癌症演变进行重新思考与界定的依据134

5.2.1 癌症演变研究简要回顾134

5.2.2 当前癌症演变理论面临的挑战138

5.3 探寻癌症随机基因组变异的意义142

5.3.1 “噪音”是系统不稳定性的信号以及适应的前提条件144

5.3.2 我们应该研究哪一个基因组水平145

5.3.3 随机基因组变异（例如NCCAs）与基因组不稳定性相关联146

5.3.3.1 非克隆式染色体变异的界定与分类147

5.3.3.2 非克隆式染色体变异增加与不稳定基因组相关联148

5.4 癌症演变两阶段的发现与验证150

5.4.1 结果摘选背后的原因151

5.4.2 观察动态演变152

5.4.3 各种模型演变两阶段验证158

5.4.4 理解癌症演变两阶段以及NCCAs与CCAs之间关系的重要意义159

5.5 基因组异质性与致瘤性之间的关联160

5.6 基因组变异通过改变系统遗传形成新的基因组系统162

5.6.1 基因界定的“部分遗传”162

5.6.2 基因组环境界定“系统遗传”164

5.6.3 系统遗传是如何维护的170

5.6.4 长久以来系统遗传为何被遗漏171

5.7 基因组混乱：通过癌症基因组重组创造新系统从而发生快速演变173

5.8 癌症的演变机制178

5.8.1 在形形色色的分子机制中寻找普适机制178

5.8.2 压力、基因组变异和选择之间的简单关系185

5.8.3 癌症中有限基因突变特异性的理论解释188

5.8.4 临床预测所面临的挑战189

5.8.5 多水平全景模型191

5.8.6 癌症演变基因组理论总结194

第6章 不重要之中的重要性：为何“噪音”对于癌症演变而言是不可或缺的197

6.1 概述197

6.2 生物系统噪音198

6.3 组学时代癌症研究的新挑战201

6.4 为何研究者们会对异质性产生分歧202

6.4.1 简化论还是整体论203

6.4.2 研究策略也会影响科学家的判断204

6.4.3 促使异质性被忽略的其他非科学因素208

6.5 噪音实为生物系统复杂性209

6.6 有缺陷或者未经检验却被普遍接受的概念212

6.7 癌症异质性画像214

6.7.1 演变潜力因“噪音”/基因组异质性而增加214

6.7.2 多水平异质性使持久性克隆式扩张成为具有不稳定基因组的癌症细胞群体的稀有事件215

6.7.3 基因组水平异质性对于癌症演变具有终极重要性215

6.7.4 “噪音”或者离群者界定癌症细胞群体的轨迹216

6.7.5 异质性使癌症细胞群体具有复杂性和稳固性217

6.7.6 平均化方法导致靶标和药物选择错误217

6.7.7 统计学平均不适合于评估不稳定的细胞群体218

6.7.8 没有真实异质性的模型是不正确的癌症模型218

6.7.9 重要之中的不重要219

6.8 短文：癌症异质性的机制和重要意义220

6.8.1 模糊遗传221

6.8.1.1 问题：细胞群体如何传递异质性221

6.8.1.2 我们该如何阐释新类型遗传的存在222

6.8.1.3 模糊遗传的生物学意义227

6.8.1.4 模糊遗传的潜在机制228

6.8.2 癌症演变：离群者的游戏230

6.8.3 新的挑战：模糊遗传与精准医学240

第7章 不同类型的癌症是否代表不同的物种242

7.1 概述242

7.2 将癌症视为新物种的历史简介243

7.3 支持和反对将癌症视为新物种的主要论据247

7.3.1 传统物种概念排斥将癌症作为独立物种248

7.3.2 癌症符合利用基因组相似性来界定无性和有性物种的概念249

7.3.3 个体约束和传染性癌症251

7.3.4 许多癌症细胞系是人工物种253

7.3.5 宏观和微观演变原则支持将癌症视为新物种254

7.4 结论：不同癌症代表不同的物种255

7.5 将癌症视为新物种的潜在影响257

7.5.1 有助于转换研究焦点：从基因到基因组的转换257

7.5.2 癌症物种概念要求有新策略以降低药物抵抗257

7.5.3 癌症物种概念将吸引更多演变论生物学家研究癌症259

7.6 演变过程终究会消除癌症吗259

7.6.1 人类和癌症都是演变的产物260

7.6.2 演变过程选择演变潜力而非固定的“好”基因这样的完美产物260

7.6.3 癌症可以对生物有机体产生正向影响262

7.6.4 癌症也可以代表细胞压力适应的一个权衡交替263

7.6.5 许多贡献于生命动态的因素不能被消除264

7.7 “癌症物种”是研究演变的极佳模型系统266

7.7.1 利用癌症研究演变具有独特优势266

7.7.1.1 逐步演变概念和临床现实之间的不一致挑战了当前的癌症演变思维267

7.7.1.2 癌症物种形成不能仅仅由逐步微观演变加以解释267

7.7.1.3 演变中非克隆式染色体变异和离群者的重要性268

7.7.1.4 癌症阐释了演变中系统遗传和模糊遗传的重要性269

7.7.1.5 基因组异质性是宏观演变的主要驱动因素270

7.7.1.6 癌症晚期阶段可提供的疾病进展信息很少270

7.7.1.7 基因组混乱现象为生物有机体演变提供解释271

7.7.2 应用生态学方法研究癌症演变272

第8章 事实与江湖传言273

8.1 概述273

8.2 癌基因成瘾概念的用途和局限274

8.2.1 对癌基因成瘾的质疑274

8.2.2 演变选择界定癌基因成瘾276

8.2.3 理解癌基因成瘾所需要的实验方法279

8.3 是否侵袭性生长与扩散性使癌症细胞成为最顽劣的细胞281

8.3.1 事实证明癌症细胞常常没有我们想象的那么强大282

8.3.2 癌症的威力塑造于体细胞演变283

8.3.3 高水平异质性机制确保了癌症的牢固性284

8.3.3.1 模糊遗传的重要性284

8.3.3.2 异质性创造癌症细胞社群285

8.3.4 基因组理论潜在应用价值285

8.4 体外模型是否不可靠287

8.4.1 体外和体内细胞比较288

8.4.2 了解体外系统的能力和局限289

8.4.2.1 体外系统是用于“部分表征”的理想模型但也存在局限289

8.4.2.2 体外系统适合于观察动态癌症演变290

8.5 药物抵抗中的江湖传言292

8.5.1 用毁灭性方法打击癌症细胞是否为最佳治疗策略293

8.5.2 迫切需要寻找癌症药物治疗新概念和新策略296

8.5.2.1 低剂量还是高剂量297

8.5.2.2 诱导基因组混乱对化疗药物具有特异性吗298

8.5.2.3 药物特异性是关键吗298

8.5.2.4 关于未来癌症治疗策略发展的几点建议299

8.6 推进早期诊断和治疗的两难窘境与癌症中幸运的作用300

8.6.1 过度诊断与过度治疗301

8.6.2 癌症治疗中幸运为何起着重要作用303

8.7 为何多数癌症动物模型不成功308

8.7.1 癌症研究中的各种动物模型及其局限308

8.7.2 小鼠模型有效的基础研究与有限的临床用途之间的矛盾311

8.7.2.1 小鼠模型可以通过降低系统异质性而有效检验某特定假说，而这种做法却改变了所研究主体的关键特征311

8.7.2.2 异质性降低导致动物模型预测能力有限314

8.7.2.3 将动物模型应用于人类疾病的主要考量314

8.8 选择分子特异性之优美还是全貌高水平异质性之错杂319

8.8.1 基因组异质性、转录组动态和演变潜力321

8.8.2 临床应用价值323

参考文献325

后记364

缩略语列表372