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第一章　概述1

第一节　分子生物学技术及基因、基因组科学发展历史简介1

第二节　基因芯片技术简介3

一、基因芯片的基本概念4

二、基因芯片技术的产生和发展4

三、基因芯片的应用领域6

第三节　生物信息学与基因芯片的数据挖掘7

一、生物信息学的兴起7

二、基因芯片的数据挖掘8

参考文献9

第二章　微阵列基因芯片实验技术11

第一节　基因芯片的价值和分类11

一、基因芯片的价值11

二、基因芯片的分类12

一、基片的类型和性质15

第二节　基片的制备15

二、玻璃基片表面的修饰方法17

第三节　点样探针的制备18

一、cDNA探针的制备19

二、基因组DNA探针19

三、寡核苷酸探针19

四、独特的PM-MM探针设计20

一、芯片点样仪和点样方式22

第四节　基因芯片点样22

二、点样后处理27

三、基因芯片的质量标准28

第五节 原位合成及纳米结构的基因芯片制备28

一、原位合成法制作基因芯片28

二、纳米结构的基因芯片制备31

第六节　表达谱基因芯片的检测方法34

一、样本选择、处理和RNA的分离35

二、mRNA样本标记35

三、芯片杂交38

参考文献39

第三章　统计学基础41

第一节　统计学的基本概念41

一、总体与样本41

二、资料的统计描述42

三、随机变量、概率与分布43

四、统计量45

第二节　假设检验46

一、假设检验的基本原理46

二、假设检验的步骤47

三、假设检验的基本方法47

第三节　方差分析54

一、完全随机设计资料的方差分析54

二、随机区组设计资料的方差分析55

三、多个样本均数间的多重比较57

第四节　聚类分析与判别分析简介57

一、聚类分析58

二、判别分析59

参考文献61

第四章　实验设计62

第一节　样品配对模式62

一、基因芯片实验的分类62

二、样品配对方案概述64

三、样品配对模式的选择66

第二节　样品的重复及合并69

一、实验误差的来源及重复样品的使用69

二、样品重复数量的确定70

三、样品合并70

第三节　总结72

参考文献72

第五章 基因芯片图像的采集和处理74

第一节　基因芯片图像的采集74

一、激光共聚焦扫描仪74

二、CCD扫描仪78

三、扫描仪的技术指标79

第二节　基因芯片图像的处理81

一、划格83

二、分割84

三、信息提取87

四、质量评估88

第三节　一些芯片扫描仪和芯片图像处理软件的介绍88

一、激光共聚焦扫描仪90

二、激光非共聚焦扫描仪91

三、CCD基因芯片检测仪92

参考文献96

第六章　数据的预处理和归一化98

第一节　数据的预处理98

一、背景的校正98

二、弱信号的处理99

三、数据的对数转换101

四、重复数据的合并102

五、缺失数据的处理103

第二节　数据的归一化104

一、cDNA芯片数据的归一化105

二、Affymix芯片数据的归一化115

参考文献118

第七章　差异表达基因分析120

第一节　差异表达基因的挑选120

一、倍数法120

二、Z值法121

三、重复实验的判别方法121

四、其他方法124

五、总结125

第二节　研究差异表达基因的意义126

一、在基因组研究中的作用126

二、在药物研究中的作用127

三、在医学基础研究中的作用129

参考文献131

第八章　芯片数据的可靠性分析133

第一节　数据的评价133

一、差异表达基因的可靠性133

二、芯片数据重复性评价139

第二节　误差来源分析142

一、生物学差异来源142

二、实验系统误差144

第三节　基因芯片的质控体系149

一、直接点样的基因芯片的质控体系149

二、Affymetrix的寡核苷酸芯片质控体系及其产品质量评估151

第四节　信号线性扩增技术及其评估154

一、信号线性扩增技术154

二、信号扩增方法的可靠性评价154

参考文献161

一、欧氏距离162

第一节　相似性（或距离）的度量162

第九章　聚类分析和可视化162

二、马氏距离163

三、Chebychev距离164

四、Mahalanobis距离164

五、Minkowski距离164

六、平均点积164

七、向量间的角度165

八、协方差165

九、Pearson相关距离165

十、Spearman秩相关166

十一、互信息166

十二、Kendall's Tau167

第二节　聚类算法167

一、系统聚类168

二、分割聚类172

二、区组聚类177

第三节　二维聚类177

一、耦联二维聚类177

第四节 主成分、SVD和基因修剪178

一、主成分178

二、奇异值分解178

三、基因修剪179

参考文献179

第十章　微阵列实验中的分类方法181

第一节　概述182

一、利用基因表达谱数据进行生物样本分类183

二、分类的背景183

三、基因表达谱数据184

第二节　不同分类方法的概述184

一、分类及统计决策论184

二、费歇线性判别分析186

三、线性判别和二次判别分析186

五、最近邻分类器188

四、线性判别分析的扩展188

六、决策树190

七、BP神经网络分类法194

八、支持向量机197

九、Parzen窗204

第三节　分类中的一般问题205

一、特征选取205

二、标准化和距离函数206

三、缺失值填充207

四、多分类问题208

第四节　性能评价209

一、偏差、方差和误差率209

二、再置换估计210

三、倍数交叉验证法210

四、解靴带估计210

一、基因表达谱数据211

第五节　实例分析211

二、数据预处理212

三、支持向量机软件应用213

参考文献216

第十一章　微阵列技术的标准化218

第一节　MIAME规则218

一、MIAME规则的具体内容219

二、MIAME表单221

三、MIAME的目前与将来222

第二节 Affimetrix芯片系统与MIAME规则223

一、遵循MIAME规则224

二、Affimetrix实验的MIAME表单225

三、Affimetrix的RNA抽提、清洗、标记和杂交规范225

参考文献227

第一节　单一基因的注释228

一、一般的注释228

第十二章 基因芯片数据的基因注释和功能分析228

二、关于疾病的信息233

三、蛋白质家族的信息234

第二节　转录因子调节的分析235

一、Transfac数据库236

二、转录因子研究中的统计学检验238

第三节　Gene Ontology数据库中基因功能分类的分析240

一、Gene Ontology数据库240

二、GO数据库相关分析的工具241

第四节 生物学通路和生物学相互作用的分析243

一、生物学通路中的基因分析244

二、生物学网络中的基因分析249

三、基因芯片数据中使用者自己定义的基因集的分析250

参考文献251

第十三章 系统生物学及基因调控网络252

第一节 系统生物学简介252

一、基因转录过程简介253

第二节 基因转录调控网络的构成253

二、研究转录因子及其调控基因的实验方法254

三、基因调控网络与图形254

第三节 用高斯图形模型推导基因调控网络257

第四节 贝叶斯网络模型在基因芯片数据中的应用259

一、贝叶斯网络简介259

二、学习贝叶斯网络261

三、贝叶斯网络方法在基因芯片数据方面的应用262

第五节 从时间序列数据中推导基因调控网络266

一、基因调控网络模型的“事件模型”266

二、关于基因调控网络的“动态概率模型”268

第六节 通过基因扰动来推导基因调控网络的反义工程方法270

第七节 结论271

参考文献272

第十四章 基因芯片技术的应用——从基因筛选到临床诊断274

第一节 基因表达谱研究与临床肿瘤学274

一、确定肿瘤亚型275

二、识别肿瘤的组织来源276

三、预后分析276

四、存在问题277

第二节 微矩阵芯片和遗传多态性278

一、单核苷酸多态性简介278

二、基因多态性与疾病易感性279

三、基因多态性作为遗传标记的应用279

四、基因多态性与个性化用药280

五、基因多态性和基因芯片检测技术281

第三节 微矩阵和基因拷贝数变化282

一、cDNA阵列CGH283

二、基因组阵列CGH283

第四节 微矩阵和感染性疾病284

一、微生物的鉴定和分型285

二、耐药性研究286

三、致病机理研究287

一、微矩阵芯片和DNA甲基化分析288

第五节 微矩阵芯片的其他应用288

二、转录因子结合位点分布290

三、展望291

参考文献292

第十五章 主要数据分析软件的介绍295

第一节 分析软件在基因芯片技术中的地位295

第二节 主要图像和数据处理软件296

一、基因芯片图像分析软件GenePix Pro296

二、Affymetrix GCOS系统297

三、Cluster和TreeView程序298

四、GeneSpring300

五、SpotFire DecisionSuite300

六、SAM和PAM302

七、R平台及生物导体303

第三节 基因表达谱公共数据库304

一、NCBI-Gene Expression Omnibus（GEO）基因表达数据专用库304

八、MATLAB生物信息工具箱304

二、EBI ArrayExpress和SMD307

三、微阵列数据库的建立和管理307

第四节 基因注释数据库的访问308

一、斯坦福大学SMD/SOURCE309

二、UCSC基因组浏览器309

三、mySQL客户310

参考文献311

一、系统生物学的启动312

第十六章 展望312

第一节 后基因组研究的趋势——系统生物学312

二、系统生物学的发展趋势313

第二节 后基因组应用研究发展的趋势——基因组医学314

第三节 基因芯片技术在系统生物学和基因组医学中的地位316

一、基因芯片及数据挖掘在基础研究中的地位316

二、基因芯片技术在基因组医学分子诊断中的应用趋势316

参考文献318