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第一篇 生物药物发酵工艺3

第一章 绪论3

一、生物制药的发展历程3

二、生物制药工艺的改进与创新4

三、生物制药产品的类别5

四、生物制药的工艺过程7

复习思考题8

第二章 微生物代谢产物的生物合成与调控9

第一节 微生物的代谢产物9

一、初级代谢产物及其特点9

二、次级代谢产物及其特点9

三、初级代谢产物与次级代谢产物的关系12

第二节 次级代谢产物的构建单位与合成途径15

一、氨基酸及其衍生物15

二、糖及氨基糖15

三、聚酮体及其衍生物16

四、甲羟戊酸及其衍生物19

五、环多醇和氨基环多醇20

六、碱基及其衍生物21

七、莽草酸及其衍生物22

八、吩噁嗪酮22

第三节 次级代谢产物的生物合成过程24

一、构建单位的合成24

二、构建单位的连接24

三、母核合成后的修饰24

第四节 次级代谢产物生物合成的调控25

一、酶合成的诱导调节25

二、反馈调节26

三、磷酸盐调节26

四、碳分解产物调节30

五、氮分解产物调节31

六、菌体生长速率的调节33

七、化学调节因子的调节33

八、控制次级代谢产物生物合成的因素34

复习思考题34

第三章 菌种选育的理论与技术36

第一节 概述36

一、菌种选育的目的36

二、菌种选育的基本理论38

第二节 自然选育42

一、自然选育的一般过程42

二、自然选育的操作方法42

第三节 诱变育种43

一、常用的诱变剂43

二、诱变处理过程49

三、突变菌株高产基因的表达61

第四节 杂交育种61

一、细菌的杂交育种61

二、放线菌的杂交育种62

三、霉菌的杂交育种63

第五节 原生质体育种65

一、原生质体的制备65

二、原生质体再生66

三、原生质体融合育种67

四、原生质体诱变育种69

第六节 核糖体工程育种69

一、核糖体工程的作用机制69

二、提高代谢产物的产量70

三、产生新的代谢产物70

第七节 分子育种71

一、提高代谢产物产量71

二、改善代谢产物组分含量75

三、改进代谢产物生产工艺79

四、产生新的代谢产物80

复习思考题81

第四章 菌种保藏83

第一节 菌种保藏的目的和管理规程83

一、菌种保藏的目的83

二、菌种保藏的管理规程83

三、菌种的生物安全性分类83

四、菌种的防护级别84

第二节 菌种保藏的原理、方法及要点84

一、菌种保藏的原理84

二、菌种保藏的方法84

三、菌种保藏的注意事项89

第三节 国内外菌种保藏机构90

复习思考题91

第五章 培养基92

第一节 培养基的成分92

一、碳源92

二、氮源93

三、磷源和硫源95

四、无机离子96

五、生长因子97

六、前体97

七、诱导物98

八、促进剂和抑制剂98

九、水分和氧气99

第二节 培养基的种类99

一、合成培养基和复合培养基99

二、固体培养基和液体培养基99

三、孢子培养基、种子培养基、发酵培养基和补料培养基100

第三节 培养基的设计和筛选101

一、培养基的设计101

二、培养基的筛选与优化102

第四节 影响培养基质量的因素111

一、原材料质量112

二、水质113

三、灭菌113

四、培养基黏度113

复习思考题113

第六章 灭菌与除菌115

第一节 主要的灭菌与除菌方法及原理115

一、高温灭菌115

二、过滤除菌116

三、化学消毒和灭菌116

四、其他灭菌方法117

第二节 培养基和发酵设备的灭菌118

一、培养基的灭菌方法118

二、培养基灭菌的影响因素121

三、发酵罐与发酵辅助设备125

四、发酵设备的灭菌方法126

第三节 空气除菌126

一、空气过滤除菌的原理127

二、空气过滤器129

三、空气过滤除菌的工艺流程131

第四节 无菌检查与染菌的处理132

一、无菌检查132

二、染菌原因的分析133

三、制服染菌的要点134

四、污染杂菌的处理135

五、污染噬菌体的处理136

复习思考题137

第七章 生产种子的制备138

第一节 种子的制备过程138

一、生产用种子应具备的条件138

二、生产种子的制备过程138

第二节 孢子的制备139

一、孢子制备工艺139

二、孢子制备过程中的要点140

第三节 种子的制备141

一、摇瓶种子的制备141

二、种子罐种子制备141

第四节 种子质量控制与分析142

一、影响孢子质量的因素与控制142

二、影响种子质量的因素与控制144

第五节 生产种子制备实例146

复习思考题148

第八章 发酵过程与控制149

第一节 概述149

一、发酵过程的复杂性149

二、发酵过程控制的必要性149

三、发酵过程控制的模式150

第二节 微生物的发酵类型150

一、按投料方式分类150

二、按与氧的关系分类151

三、按发酵动力学参数的关系分类152

第三节 发酵过程的工艺参数控制153

一、物理参数153

二、化学参数154

三、生物参数157

第四节 发酵过程中的代谢变化158

一、初级代谢产物发酵158

二、次级代谢产物发酵159

三、代谢曲线161

第五节 菌体浓度的影响及其控制161

一、影响菌体浓度的因素161

二、菌体浓度对发酵产量的影响162

三、最适菌体浓度的确定与控制162

第六节 营养基质的影响及其控制164

一、碳源的影响与控制164

二、氮源的影响与控制165

三、磷酸盐的影响与控制166

第七节 温度的影响及其控制167

一、温度对发酵的影响167

二、影响发酵温度变化的因素167

三、发酵温度的控制168

第八节 pH的影响及其控制169

一、pH对发酵的影响169

二、发酵pH的变化170

三、发酵pH的确定与控制171

第九节 溶解氧的控制173

一、发酵过程中氧的需求173

二、氧在溶液中的传递176

三、影响供氧的因素178

四、溶解氧、摄氧率和液相体积氧传递系数K L a的测定180

五、溶解氧的控制183

第十节 发酵过程的补料控制186

一、补料的作用186

二、补料的方式和控制187

第十一节 泡沫的影响及其控制188

一、泡沫的性质与类型188

二、泡沫对发酵的影响188

三、影响泡沫形成的因素188

四、泡沫的控制189

五、常用的消泡剂190

六、消泡剂的增效措施191

第十二节 发酵终点的控制191

一、从有利于提高经济效益的角度考虑191

二、从有利于提高产品的质量的角度考虑191

复习思考题192

第九章 基因工程菌发酵193

第一节 基因工程菌概述193

一、基因工程菌的特点193

二、基因工程菌在医药领域中的应用193

第二节 基因工程菌的构建194

一、目的基因的获取195

二、宿主的选择195

三、载体的选择196

四、构建重组基因工程菌197

五、外源基因表达常见的问题198

第三节 基因工程菌的生长周期与发酵动力学198

一、基因工程菌的生长周期198

二、基因工程菌的发酵动力学199

三、基因工程菌的不稳定性及其控制200

第四节 基因工程菌的发酵过程控制201

一、基因工程菌发酵条件的控制201

二、基因工程菌的培养方式202

三、基因工程菌的高密度发酵技术203

第五节 基因工程菌发酵过程的放大205

一、发酵过程的优化205

二、发酵设备的选型206

三、发酵过程的放大207

复习思考题208

第十章 生物催化209

第一节 生物催化反应概述209

一、生物催化发展史209

二、生物催化的特点210

三、生物催化的常用方法与反应体系211

第二节 生物催化反应类型及其在药物合成中的应用214

一、氧化酶及其在药物合成中的应用215

二、还原酶及其在药物合成中的应用222

三、水解酶及其在药物合成中的应用224

四、氨基转移酶及其在药物合成中的应用226

五、醛缩酶及其在药物合成中的应用228

六、其他酶及其在药物合成中的应用229

第三节 工业生物催化反应实例229

一、阿托伐他汀重要中间体的工业生物催化制备案例229

二、西格列汀重要中间体的工业生物催化制备案例232

三、小结与展望233

复习思考题233

第二篇 生物药物分离纯化工艺237

第十一章 生物制药的分离纯化概论237

一、生物制药中分离纯化的重要性和技术特点237

二、生物药物分离纯化的一般工业过程和单元操作239

三、生物药物分离纯化的发展方向244

复习思考题246

第十二章 液固分离247

第一节 概述247

第二节 物料性质247

一、固体颗粒的性质247

二、液体的性质249

三、悬浮液的性质249

第三节 过滤分离250

一、过滤的基本概念和分类250

二、滤饼过滤251

第四节 离心分离255

一、离心分离的原理255

二、离心分离的操作和基本计算256

三、离心沉降设备257

第五节 固液分离技术在生物制药过程中的应用260

一、发酵液的过滤分离260

二、活性炭与脱色后药液的过滤260

三、结晶体的过滤／离心分离260

复习思考题261

第十三章 膜分离法262

第一节 分类和定义262

第二节 表征膜性能的参数263

第三节 分离机制265

第四节 膜两侧溶液间的传递方程式——浓差极化-凝胶层模型267

第五节 影响因素及应用268

一、影响膜的因素269

二、膜过滤装置270

三、超滤过程的操作方式272

四、膜的污染与清洗273

五、应用举例274

复习思考题276

第十四章 溶剂萃取法277

第一节 溶剂萃取的理论基础277

一、萃取体系277

二、溶剂提取的分配定律277

三、表征溶剂提取的重要参数279

第二节 工业上常用的萃取方法280

一、单级萃取280

二、多级错流萃取281

三、多级逆流萃取282

第三节 影响溶剂萃取的因素283

一、影响溶剂萃取的内部因素283

二、影响溶剂萃取的外部因素284

第四节 乳化和破乳化285

一、化学破乳法286

二、物理破乳法287

三、其他破乳方法287

第五节 溶剂回收288

一、单组分溶剂的回收288

二、低浓度溶剂的回收288

三、回收与水部分互溶并形成恒沸混合物的溶剂288

四、回收完全互溶的混合溶剂并不形成恒沸混合物288

第六节 液固萃取289

第七节 溶剂萃取法的工业实例289

第八节 新型溶剂萃取技术291

一、超临界流体萃取291

二、液膜萃取296

三、离子液体萃取298

复习思考题300

第十五章 双水相萃取法301

第一节 双水相萃取法概述301

一、水溶性高聚物相系统301

二、双水相萃取的基本概念302

三、相图303

第二节 双水相萃取理论305

一、布朗运动和界面张力引起的粒子分配305

二、分配系数与活度的关系305

三、相系统的道南电位305

第三节 影响双水相萃取的因素306

一、成相高聚物浓度——界面张力307

二、成相高聚物的分子量307

三、电化学分配（electrochemical partition）——盐类的影响307

四、生物亲和分配308

五、疏水效应309

六、温度及其他因素310

第四节 双水相萃取的应用311

一、双水相分配进行粒子浓缩311

二、双水相体系萃取胞内酶312

三、双水相酶法313

四、双水相萃取干扰素的工业规模实例313

第五节 双水相萃取技术的发展313

一、廉价双水相体系的开发314

二、双水相亲和分配（affiinity partition）314

三、液体离子交换剂（liquid iou exchanger）315

复习思考题315

第十六章 离子交换分离法316

第一节 离子交换树脂的基本概念316

第二节 离子交换树脂的分类及理化性能317

一、分类317

二、命名321

三、理化性能322

第三节 离子交换过程的理论基础327

一、离子交换平衡方程式327

二、离子交换速度329

三、离子交换过程的运动学331

第四节 离子交换过程的选择性332

一、离子的水化半径（水合离子半径）333

二、离子的化合价334

三、溶液的pH（酸碱度）334

四、交联度、膨胀度、分子筛334

五、树脂和交换离子之间的辅助力335

六、有机溶剂的影响336

第五节 大网格离子交换树脂336

第六节 树脂和操作条件的选择及应用实例338

一、树脂和最适操作条件的选择338

二、应用举例339

第七节 软水和无盐水制备340

一、软水制备340

二、无盐水制备340

第八节 离子交换法分离蛋白质343

一、蛋白质的离子交换平衡及动力学343

二、适用于分离纯化蛋白质的离子交换剂344

三、应用实例345

复习思考题345

第十七章 吸附分离法347

第一节 吸附过程的理论基础347

一、基本概念347

二、吸附的类型348

三、吸附力的本质348

四、吸附等温线349

五、影响吸附过程的因素350

第二节 大孔吸附树脂351

一、大孔吸附树脂的吸附机制351

二、大孔吸附树脂的类型和结构351

三、大孔吸附树脂的物理性能354

四、大孔吸附树脂法分离的操作方法355

第三节 其他常用吸附剂357

一、硅胶357

二、活性炭357

三、氧化铝358

四、硅藻土358

五、沸石358

第四节 吸附分离法的应用359

一、大孔吸附树脂在生物制药分离和纯化上的应用359

二、硅胶吸附在生物制药分离和纯化上的应用363

三、活性炭吸附在生物制药分离和纯化上的应用363

四、氧化铝吸附在生物制药分离和纯化上的应用364

复习思考题364

第十八章 沉淀分离法365

第一节 概述365

第二节 盐析法365

一、基本原理365

二、影响因素366

三、基本操作367

第三节 有机溶剂沉淀法367

一、基本原理367

二、影响因素368

三、有机溶剂的选择369

第四节 其他沉淀法369

一、有机酸沉淀法369

二、选择性变性沉淀法370

三、高分子聚合物沉淀法370

复习思考题371

第十九章 色谱分离法372

第一节 概述372

第二节 凝胶色谱372

一、基本原理及特点372

二、凝胶的特性与种类373

三、参数选择与操作过程375

第三节 亲和色谱376

一、基本原理及特点376

二、亲和介质376

三、操作及分类378

第四节 疏水相互作用色谱380

一、基本原理及特点381

二、疏水分离介质382

三、影响因素383

四、疏水色谱操作383

五、疏水色谱应用384

第五节 其他色谱技术384

一、制备型超临界流体色谱385

二、逆流色谱技术385

三、置换色谱386

四、径向膜色谱386

复习思考题387

第二十章 结晶388

第一节 结晶过程及理论基础388

一、结晶过程是表面化学反应过程388

二、结晶过程389

三、影响结晶过程的因素393

第二节 结晶的方法394

一、过饱和溶液的形成394

二、新的结晶方法396

第三节 提高晶体质量的途径397

一、晶体大小397

二、晶体形状400

三、晶体纯度400

第四节 工业生产实例403

一、化学反应结晶403

二、温度诱导结晶403

三、溶析结晶404

四、蒸发结晶404

五、等电点结晶404

六、共沸蒸馏结晶405

七、复合法结晶405

八、重结晶406

复习思考题406