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第一章 生物药剂学概述1

一、生物药剂学的定义与研究内容1

二、药物的体内过程2

三、生物药剂学的研究现况3

四、生物药剂学与相关学科的关系4

一、生物膜的结构与功能6

第一节 药物的胃肠道吸收6

第二章 口服药物的吸收6

（一）被动扩散7

二、药物通过生物膜的转运7

（二）主动转运8

（一）胃9

三、胃肠道的结构与功能9

（三）促进扩散9

（四）胞饮作用9

（三）大肠10

（二）小肠10

一、胃肠液的成分和性质11

第二节 影响药物吸收的生理因素11

二、胃排空12

三、循环系统转运13

五、食物的影响14

四、消化道运动14

一、脂溶性和解离度16

第三节 影响药物吸收的物理化学因素16

二、溶出速度21

（一）粒子大小22

（二）多晶型24

（四）溶媒化物26

（三）无定型26

（六）固体分散体27

（五）制成盐27

（二）溶出试验方法29

（一）固体制剂的崩解试验29

三、药物在胃肠道中的稳定性29

第四节 剂型及制剂因素对药物吸收的影响29

一、固体制剂的崩解与溶出29

2．溶出度参数30

1．溶出度测定方法30

二、剂型对药物吸收的影响36

3．固体药物制剂溶出标准的制订36

（二）乳剂37

（一）溶液型制剂37

（五）胶囊剂38

（四）散剂38

（三）混悬剂38

（六）片剂39

（一）增粘剂40

三、制剂处方对药物吸收的影响40

1．药物颗粒大小对固体制剂溶出速率和吸收的影响41

（四）固体制剂中的药物和辅料的理化性质对吸收的影响41

（二）络合物与络合作用41

（三）吸附剂与吸附作用41

2．固体制剂辅料对药物溶出和吸收的影响42

（五）表面活性剂对药物吸收的影响44

（六）包衣制剂的特性与吸收的关系45

1．混合方法46

四、制剂制备工艺对药物吸收的影响46

3．压片时的压力47

2．制粒操作和颗粒47

2．肌内注射49

1．静脉注射49

第三章 非口服给药的吸收49

第一节 注射给药49

一、给药部位与吸收途径49

1．生理因素50

二、影响注射给药吸收的因素50

3．皮下与皮内注射50

4．其它部位注射50

3．剂型因素51

2．药物理化性质51

第二节 吸入给药52

1．生理因素53

二、影响肺部药物吸收的因素53

一、呼吸器官的结构与生理53

3．制剂因素54

2．药物的理化性质54

1．皮肤的结构55

一、皮肤的结构与药物的转运55

第三节 皮肤给药55

（一）生理因素56

二、影响药物经皮渗透的因素56

2．药物在皮肤内的转运56

2．给药系统性质57

1．药物的理化性质57

（二）剂型因素57

（三）透皮吸收促进剂58

2．透皮吸收的体内研究59

1．体外经皮渗透研究59

三、经皮吸收的研究方法59

（二）直肠部位的血液循环60

（一）直肠粘膜的生理特征60

第四节 直肠与阴道给药60

一、直肠的解剖与生理60

2．药物的溶解度与粒度61

1．药物的脂溶性与解离度61

二、影响吸收的因素61

（一）生理因素61

（二）剂型因素61

（三）吸收促进剂62

3．基质的影响62

（二）剂型因素63

（一）生理因素63

三、阴道的解剖与生理63

四、影响阴道粘膜吸收的因素63

第五节 鼻粘膜给药64

（一）生理因素65

二、影响鼻粘膜吸收的因素65

一、鼻腔的结构与生理65

二、鼻腔和鼻粘膜的结构65

（二）鼻粘膜的生理特征65

2．药物的分子量和粒子大小66

1．药物的脂溶性和解离度66

（二）剂型因素66

（一）体外法67

三、鼻粘膜吸收的研究方法67

3．吸收促进剂与多肽蛋白质类药物的吸收67

一、口腔粘膜的结构与生理68

第六节 口腔粘膜给药68

（二）在体法68

（三）体内法68

（一）生理因素69

二、影响口腔粘膜吸收的因素69

（二）剂型因素70

（二）体内法71

（一）体外法71

三、口腔粘膜给药的研究方法71

3．眼附属器72

2．眼球72

第七节 眼部给药72

一、眼的结构与生理72

1．眼睑72

（二）角膜前影响因素73

（一）角膜的通透性73

二、药物吸收途径73

三、影响眼部吸收的因素73

4．应用软膏和膜剂74

3．pH值和渗透压74

1．增加制剂粘度74

2．减少给药体积74

（四）给药方法的影响75

（三）渗透促进剂的影响75

一、体内分布与药效77

第一节 体内分布77

第四章 药物的分布77

二、体内分布与化学结构78

第二节 表观分布容积79

三、体内分布与蓄积79

一、体内循环与血管透过性的影响81

第三节 影响分布的因素81

二、药物与血浆蛋白结合的能力82

（一）蛋白结合与体内分布83

（二）蛋白结合与药效85

三、药物的理化性质与透过生物膜的能力86

3．生理和病理状态86

（三）影响蛋白结合的因素86

1．动物种差86

2．性别差异86

一、淋巴循环与淋巴管的构造88

第四节 淋巴系统转运88

四、药物与组织的亲和力88

二、从血液向淋巴液的转运89

三、从组织液向淋巴液的转运90

一、血脑屏障的概念91

第五节 脑内分布91

四、从消化管向淋巴液的转运91

三、从血液向中枢神经系统转运92

二、脑脊液92

一、红细胞的组成与特性94

第六节 血细胞内分布94

四、药物从中枢神经系统向组织的排出94

第七节 胎儿内分布95

（二）体内药物的红细胞转运95

二、药物的红细胞转运95

（一）体外药物的红细胞转运95

二、胎盘中的药物转运96

一、胎盘构造与胎儿的血液循环96

第八节 脂肪组织分布97

三、胎儿内的分布97

二、药物代谢的部位100

一、药物代谢与药效100

第五章 药物代谢100

第一节 概述100

（二）非微粒体酶101

（一）肝微粒体药物代谢酶系统101

第二节 药物代谢的类型和药物代谢酶101

一、药物代谢酶系统101

1．非微粒体酶系的药物氧化102

（一）氧化反应102

1．细胞浆可溶部分的酶系102

2．线粒体中的酶系102

3．血浆中酶系102

二、药物代谢反应的类型102

2．微粒体酶系的药物氧化103

（三）水解作用105

3．偶氮化合物的还原105

（二）还原反应105

1．羰基的还原105

2．硝基的还原105

（四）结合反应106

2．酰胺水解106

1．酯的水解106

2．硫酸结合107

1．葡萄糖醛酸结合107

5．甲基结合108

4．醋酸结合108

3．甘氨酸结合108

三、首过效应与肝提取率109

一、给药途径的影响110

第三节 影响药物代谢的因素110

二、给药剂量和剂型的影响111

（一）酶诱导作用112

三、酶诱导作用和抑制作用112

（二）酶抑制作用113

（一）性别114

四、生理性因素对药物代谢的影响114

（二）年龄115

2．维生素的影响116

1．糖、脂类及蛋白质的影响116

（三）种族和个体116

（四）饮食116

一、药物代谢和前体药物类制剂117

第四节 药物代谢和制剂设计117

3．金属元素的影响117

二、药物代谢的饱和现象和制剂设计118

四、药物代谢和剂型改革119

三、代谢抑制剂与制剂设计119

一、肾小球的滤过作用122

第一节 药物的肾排泄122

第六章 药物排泄122

二、肾小管的重吸收123

2．尿pH值对重吸收的影响124

1．药物的脂溶性124

3．尿量125

（一）阴离子转运系统126

三、肾小管的主动分泌126

四、肾清除率127

（二）阳离子转运系统127

（一）胆汁排泄的被动扩散128

一、药物胆汁排泄的过程与特性128

五、血液透析128

第二节 药物的胆汁排泄128

二、肠肝循环129

（二）胆汁排泄的主动分泌129

一、药物从乳汁排泄130

第三节 药物的其他排泄途径130

二、药物从唾液排出131

四、药物从汗腺排泄132

三、药物从肺排泄132

第二节 改变药物动力学过程的相互作用133

第一节 概述133

第七章 药物相互作用133

2．形成络合物或复合物134

1．改变胃肠道的pH值134

一、影响吸收过程的药物相互作用134

4．胃排空速率135

3．吸附作用135

二、影响分布过程的药物相互作用136

8．其它因素136

5．改变肠蠕动136

6．胃肠道的酶136

7．肠道菌丛136

1．酶促作用138

三、影响代谢过程的药物相互作用138

2．酶抑作用139

4．影响首过效应及肝血流速度140

3．少数药物具有酶抑、酶促两相作用140

2．影响肾小管分泌作用141

1．改变尿液的pH值141

四、影响排泄过程的药物相互作用141

第三节 改变药效动力学过程的药物相互作用142

2．作用在不同受体上143

1．对受体的竞争143

4．其它144

3．改变作用的其它成分144

一、药物动力学概念145

第一节 药物动力学的概念及发展简况145

第八章 药物动力学概述145

一、药物动力学研究的内容146

第二节 药物动力学研究的内容及与相关学科的关系146

二、药物动力学发展简况146

1．药物动力学与药理学147

二、药物动力学与相关学科的关系147

3．药物动力学与生物药剂学148

2．药物动力学与临床药学148

2．双室模型149

1．单室模型149

第三节 药物动力学基本概念149

一、隔室模型149

1．速率常数150

三、药物动力学参数150

二、药物转运的速度过程150

1．一级速度过程150

2．零级速度过程150

3．受酶活力限制的速度过程150

3．表观分布容积（V）151

2．生物半衰期（t1/2）151

4．体内总清除率152

1．模型的建立153

一、血药浓度153

第九章 单室模型153

第一节 静脉注射153

2．血药浓度与时间的关系154

3．基本参数的求算155

4．其它参数的求算156

5．代谢产物动力学159

二、尿药排泄数据160

1．尿排泄速度与时间的关系（速度法）161

2．尿排泄量与时间关系（方量法）163

3．肾清除率Clr165

2．血药浓度与时间关系168

1．模型的建立168

第二节 静脉滴注168

一、血药浓度168

4．达稳态所需时间（达坪分数fss与半衰期t1/2的关系）169

3．稳态血药浓度169

1．稳态后停滴171

二、药物动力学参数的计算171

三、负荷剂量172

2．稳态前停滴172

2．血药浓度与时间的关系174

1．模型的建立174

第三节 血管外给药174

一、血药浓度174

3．达峰时，峰浓度与曲线下面积176

4．残数法求k和ka180

5．Wagner-Nelson法求ka183

6．滞后时间186

2．亏量法188

1．速度法188

3．Wagner-Nelson法189

1．消除速度常数k的求算191

三、血药浓度与尿药浓度的相互关系191

2．肾清除率的求算192

3．血药浓度与尿药浓度的相关式193

第十章 双室模型195

2．血药浓度与时间的关系196

1．模型的建立196

第一节 静脉注射196

一、血药浓度196

3．参数的计算197

一、模型的建立200

第二节 静脉滴注200

二、血药浓度与时间的关系201

1．滴注期间的血药浓度－时间过程202

2．静脉滴注停止后的血药浓度－时间过程203

一、模型的建立204

第三节 血管外给药204

二、血药浓度与时间的关系205

三、基本参数的估算206

1．转运速度常数k12、k21、k10209

四、模型参数的求法209

4．血药浓度时间曲线下面积210

3．半衰期210

2．中央室表观分布容积210

6．总清除率211

5．总表观分布容积211

二、用残差平方和判断212

一、作图判断212

五、Loo-Riegelman法测定吸收百分数212

第四节 隔室模型的判别212

五、F检验213

四、AIC法213

三、用拟合度（r2）判断213

1．n次给药后血药浓度与时间关系217

一、单室模型静脉注射217

第十一章 重复给药217

第一节 重复给药的血药浓度217

3．达稳态后血药浓度与时间关系220

2．多剂量函数220

3．达稳态后的达峰时间与峰浓度及谷浓度221

2．达稳态后血药浓度与时间关系221

二、单室模型口服给药221

1．n次给药后血药浓度与时间关系221

1．n次给药后血药浓度与时间关系223

三、双室模型223

四、叠加法估算血药浓度224

2．达稳态后血药浓度与时间关系224

第二节 稳态平均血药浓度225

1．静脉注射给药的蓄积因子229

一、蓄积因子229

第三节 重复给药时体内药物量的蓄积229

3．用稳态最低血药浓度估算体内药物量蓄积230

2．具吸收过程药物的蓄积因子230

二、蓄积达到稳态血药浓度一半所需的时间231

4．以达稳态时体内平均药物量与剂量计算蓄积程度231

一、具单室模型特征药物232

第四节 首剂量与维持剂量232

第五节 间歇性静脉注射给药233

二、具双室模型特征药物233

第六节 重复给药的血药浓度波动程度237

一、统计矩概念241

第一节 统计矩的基本概念241

第十二章 统计矩原理在药物动力学中的应用241

二、矩量的计算243

三、表观分布容积244

二、清除率244

第二节 用矩量估算药物动力学参数244

一、生物半衰期244

四、平均稳态血药浓度和达稳态时间的预测246

一、释放动力学247

第三节 矩量法研究体内过程247

五、尿排泄速率时间曲线的矩量247

二、吸收动力学251

一、药物体内过程的非线性现象253

第一节 概述253

第十三章 非线性药物动力学253

二、非线性药物动力学的特点254

一、Michaelis-Menten方程255

第二节 非线性药物动力学方程255

三、非线性药物动力学的识别255

二、具Michaelis-Menten过程的药物动力学特征256

第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算258

一、血药浓度与时间关系258

二、估算非线性动力学参数258

1．以血药浓度变化速率求Km与Vm258

2．用静脉注射后的lnC-t数据估算Km、Vm261

3．利用稳态数据求参数263

第四节 清除率、生物半衰期与血药浓度－时间曲线下面积264

一、清除率264

二、生物半衰期265

三、血药浓度－时间曲线下面积266

第十四章 给药方案设计与个体化给药269

第一节 给药方案设计269

一、给药方案设计的一般原则269

二、根据半衰期确定给药方案270

三、根据平均稳态血药浓度制定给药方案272

四、使稳态血药浓度控制在一定范围内的给药方案273

1．单室模型药物的多剂量静注273

2．单室模型药物的多剂量口服274

五、根据最低稳态血药浓度制定给药方案275

六、非线性动力学给药方案设计277

1．直接计算法277

2．作图法278

第二节 个体化给药280

一、血药浓度与给药方案个体化280

二、治疗药物监测在临床中的应用281

第三节 肾功能减退患者的给药方案设计282

一、根据患者的药物清除率和消除速度常数调整剂量282

二、Wagner法286

三、Ritschel一点法287

二、群体药物动力学的基本概念292

一、群体药物动力学的定义与研究目的292

三、估计群体药物动力学参数的方法292

1．单纯集聚数据分析法292

第一节 概述292

第十五章 群体药物动力学292

1．药物动力学模型293

一、基本原理293

2．固定效应模型293

3．统计学模型293

第二节 NONMEM法293

3．非线性混合效应模型293

2．两步法293

5．NONMEM程序简介294

二、实验设计与数据收集294

4．目标函数294

2．生物利用度295

1．特殊人群295

3．合并用药295

4．药动药效学295

一、群体药物动力学的临床应用295

第三节 群体药物动力学应用295

三、研究步骤295

6．优化个体化给药方案296

二、茶碱群体药物动力学研究296

5．新药开发296

第一节 生理药物动力学299

一、生理药物动力学模型299

第十六章 生理药物动力学模型和药物动力学与药效动力学的相互关系299

二、药物量变化速度方程300

三、参数估算303

第二节 药物动力学与药效动力学的关系304

一、量效关系304

二、剂量和半衰期与作用持续时间306

三、具效应室的药物动力学－药效动力学模型307

第一节 生物利用度310

一、生物利用度的概念310

第十七章 生物利用度与生物等效性310

二、生物利用度的研究方法312

1．血药浓度法312

2．尿药数据法313

2．标准参比制剂314

1．受试者的选择314

3．受试制剂与给药剂量314

三、生物利用度的实验设计314

3．药理效应法314

4．生物样本中药物浓度分析方法315

5．实验方案315

8．多剂量试验316

7．生物利用度的计算316

四、影响生物利用度测定的因素316

6．实验数据的处理316

2．高脂饮食影响试验317

1．单剂量试验317

3．多剂量和稳态研究317

五、缓释控释制剂的生物利用度研究317

二、生物等效性统计分析318

一、生物等效性318

1．方差分析318

第二节 生物等效性研究318

2．双单侧检验319

3．置信区间分析319

4．贝叶斯法320

三、生物等效性分析实例320

一、缓释控释制剂的药时关系325

第一节 缓释和控释制剂的药物动力学设计325

二、缓释控释制剂设计的生物药剂学原理325

第十八章 缓释和控释制剂的药物动力学325

三、缓释控释制剂的剂量设计326

一、缓释控释制剂的体外评价329

1．释放度试验329

第二节 缓释控释制剂的质量评价329

2．释放度标准330

3．体外试验与体内试验的相关性331

2．药物的吸收速率332

1．血药浓度－时间曲线332

3．平均滞留时间332

二、缓释控释制剂的体内评价332

4．延迟商333

5．波动度334

6．维持时间334

附录 若干药物的药物动力学参数表336