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第1章 新药研发的实用策略1

1.1 新药研发现状和困境2

1.2 新药研发的实用策略4

1.3 结束语12

参考文献13

第2章 阿司匹林（Aspirin）14

2.1 阿司匹林的早期发现史15

2.2 近50年阿司匹林研究的进展22

2.3 阿司匹林为何能百年长寿32

参考文献35

第3章 沙利度胺（Thalidomide）40

3.1 早期“反应停”事件41

3.2 沙利度胺致畸作用机制及新发现43

3.3 沙利度胺治疗领域的拓展44

3.4 沙利度胺的化学与制剂研究47

3.5 沙利度胺研发的教训和启示50

参考文献53

第4章 阿伐他汀（Atorvastatin）56

4.1 他汀类降脂药物的作用机制57

4.2 他汀类药物的发现和发展58

4.3 阿伐他汀的研究开发——从模仿创新到同类最佳60

4.4 阿伐他汀的商业开发——从第五到第一，再到史上最畅销药71

4.5 阿伐他汀成功的启示74

参考文献75

第5章 埃索美拉唑（Esomeprazole）79

5.1 胃酸分泌的背景知识80

5.2 质子泵抑制剂的研发历程82

5.3 埃索美拉唑成功上市的启示95

参考文献96

第6章 乙溴替丁（Ebrotidine）99

6.1 组胺受体与消化道溃疡100

6.2 乙溴替丁的研发过程102

6.3 乙溴替丁的药理特点及临床应用109

6.4 乙溴替丁的药代动力学及体内代谢113

6.5 乙溴替丁的肝毒性和撤回114

6.6 乙溴替丁的专利情况115

6.7 乙溴替丁的研发启示116

参考文献117

第7章 美托洛尔（Metoprolol）121

7.1 肾上腺素能阻滞剂122

7.2 β肾上腺素受体的分类及功能122

7.3 β受体阻滞剂的研究123

7.4 美托洛尔的合成工艺研究128

7.5 美托洛尔缓释片的工艺研究130

7.6 美托洛尔的药代动力学研究131

7.7 美托洛尔与高血压134

7.8 美托洛尔的其他临床应用135

7.9 美托洛尔的不良反应138

7.1 0美托洛尔研发过程的启示138

参考文献139

第8章 氨氯地平（Amlodipine）142

8.1 高血压病及其治疗药物143

8.2 钙离子通道阻滞剂143

8.3 氨氯地平的发现145

8.4 氨氯地平的合成工艺与手性拆分148

8.5 氨氯地平临床前药理研究152

8.6 氨氯地平临床研究154

8.7 氨氯地平的联合用药157

8.8 氨氯地平成功上市的启示158

参考文献159

第9章 赖诺普利（Lisinopril）162

9.1 高血压病及其发病机制163

9.2 血管紧张素转换酶及其抑制剂164

9.3 赖诺普利的发现166

9.4 赖诺普利的合成工艺研究169

9.5 赖诺普利的tACE晶体复合物研究171

9.6 赖诺普利的临床前药理学研究173

9.7 赖诺普利的药代动力学研究176

9.8 赖诺普利的其他临床应用178

9.9 赖诺普利的不良反应179

9.10 赖诺普利成功的启示180

参考文献181

第10章 氟西汀（Fluoxetine）183

10.1 抑郁症及其发病机制184

10.2 抑郁症的药物治疗185

10.3 氟西汀的发现及其抗抑郁活性研究188

10.4 氟西汀的其他临床效应195

10.5 氟西汀的不良反应196

10.6 氟西汀成功上市的启示197

参考文献198

第11章 奥氮平（Olanzapine）201

11.1 非经典抗精神病药物202

11.2 奥氮平的研发历程——从实验室到临床204

11.3 奥氮平上市后的开发——从品牌药到仿制药210

11.4 奥氮平研发成功的启示213

参考文献214

第12章 吡格列酮（Pioglitazone）217

12.1 糖尿病和现有治疗药物218

12.2 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂219

12.3 吡格列酮的发现220

12.4 噻唑烷二酮类药物的作用机制228

12.5 吡格列酮的临床研究229

12.6 吡格列酮的安全性230

12.7 从PPARγ激动剂到选择性.PPARγ调节剂232

12.8 吡格列酮开发成功的启示233

参考文献234

第13章 左氧氟沙星（Levofloxacin）237

13.1 喹诺酮类抗菌药物238

13.2 左氧氟沙星的发现242

13.3 左氧氟沙星成功上市的启示250

参考文献251

第14章 利奈唑胺（Linezolid）253

14.1 抗菌药的研究背景和医学需要254

14.2 噁唑烷酮类抗菌药研究的起源256

14.3 噁唑烷酮类抗菌药的结构-毒性关系和结构-活性关系258

14.4 噁唑烷酮的合成工艺及进一步结构优化260

14.5 利奈唑胺的选定和作用机理265

14.6 利奈唑胺的药物动力学和临床使用267

14.7 第一个合成的噁唑烷酮抗菌药上市的意义和启示269

参考文献270

第15章 普瑞巴林（Pregabalin）273

15.1 癫痫及其发病机理274

15.2 抗癫痫药物的作用机制275

15.3 作用于钙离子通道α2-δ亚基的抗惊厥药物——普瑞巴林的发现275

15.4 普瑞巴林的临床研究及安全性评价280

15.5 作用于钙离子通道α2-δ亚基药物的研究进展283

15.6 普瑞巴林成功的启示285

参考文献286

第16章 西地那非（Sildenafil）291

16.1 研究背景292

16.2 西地那非的发现与活性研究293

16.3 西地那非与男性阴茎勃起障碍296

16.4 西地那非与肺动脉高压299

16.5 西地那非的其他临床效应300

16.6 西地那非与PDE5结合模式分析301

16.7 其他选择性PDE5抑制剂302

16.8 西地那非所引发的思考和借鉴303

参考文献304

第17章 多奈哌齐（Donepezil）308

17.1 阿尔茨海默症及其发病机理309

17.2 中枢胆碱能假说与乙酰胆碱酯酶抑制剂310

17.3 多奈哌齐的发现310

17.4 多奈哌齐临床前药理研究317

17.5 多奈哌齐的临床研究319

17.6 多奈哌齐与靶标的相互作用321

17.7 外消旋体多奈哌齐成功上市的启示323

参考文献324

第18章 塞来考昔（Celecoxib）328

18.1 研究背景329

18.2 从概念到新药的发现334

18.3 塞来考昔的专利纠纷343

18.4 选择性COX-2抑制剂的其他作用及隐忧344

18.5 塞来考昔的其他临床应用345

18.6 塞来考昔研发的启示345

参考文献346

第19章 多西他赛（Docetaxel）349

19.1 前言350

19.2 多西他赛的前身——紫杉醇351

19.3 多西他赛的发现361

19.4 多西他赛的临床前药理研究365

19.5 多西他赛的临床研究368

19.6 紫杉烷类化合物的构效关系及最新研发进展372

19.7 多西他赛的研发启示376

参考文献378

第20章 伊马替尼（Irnatinib）382

20.1 肿瘤药物研发的现状及趋势383

20.2 酪氨酸激酶为抗肿瘤药物的重要靶标385

20.3 伊马替尼的发现历程385

20.4 伊马替尼的作用靶标和机理390

20.5 伊马替尼的临床实验及药代动力学研究397

20.6 伊马替尼在治疗多种肿瘤及其他疾病方面的应用402

20.7 伊马替尼的耐药性及对策403

20.8 讨论与展望406

参考文献407

第21章 氯吡格雷（Clopidogrel）413

21.1 氯吡格雷的发现——从实验室到病房之路414

21.2 氯吡格雷的作用机制及临床研究420

21.3 氯吡格雷药物相互作用423

21.4 漫漫研发路上的小风波425

21.5 氯吡格雷的最新进展426

21.6 氯吡格雷研发的启示427

参考文献428

第22章 蒿甲醚（Artemether）432

22.1 疟疾及抗疟药物433

22.2 青蒿及青蒿素的发现435

22.3 蒿甲醚的合成及抗疟活性研究446

22.4 蒿甲醚研发的启示449

参考文献450

第23章 地氯雷他定（Desloratadine）454

23.1 过敏性鼻炎与抗组胺药物455

23.2 从氯雷他定到地氯雷他定457

23.3 地氯雷他定的安全性评价462

23.4 地氯雷他定的临床前药理研究466

23.5 地氯雷他定的临床药动学研究467

23.6 地氯雷他定临床应用469

23.7 地氯雷他定成功上市的启示470

参考文献471

第24章 他莫西芬（Tamoxifen）475

24.1 研究背景476

24.2 非甾体类抗雌激素药物476

24.3 他莫西芬的专利481

24.4 他莫西芬与乳腺癌482

24.5 他莫西芬的其他临床效应485

24.6 选择性雌激素受体调节剂489

24.7 他莫西芬成功的启示490

参考文献492

第25章 奥司他韦（Oseltamivir）495

25.1 背景496

25.2 流感病毒497

25.3 神经氨酸酶抑制剂研究501

25.4 奥司他韦与神经氨酸酶复合物晶体结构分析509

25.5 奥司他韦临床研究509

25.6 奥司他韦成功上市及市场效益510

25.7 奥司他韦研发启示510

参考文献511

第26章 雷特格韦（Raltegravir）513

26.1 逆转录病毒的生命周期和药物干预靶标514

26.2 HIV-1整合酶的结构和功能515

26.3 芳基二酮酸类整合酶抑制剂的发现和机理研究516

26.4 雷特格韦的选定和成药性优化517

26.5 雷特格韦的临床前药理研究525

26.6 雷特格韦的临床应用及前景527

26.7 雷特格韦：从HCV多聚酶抑制剂到HIV整合酶抑制剂的启示530

参考文献532

第27章 克唑替尼（Crizotinib）536

27.1 癌症的个体化治疗537

27.2 受体酪氨酸激酶（RTK）作为癌症靶点538

27.3 克唑替尼的研发540

27.4 克唑替尼的临床前药理研究548

27.5 克唑替尼的临床研究550

27.6 克唑替尼与靶标的相互作用554

27.7 克唑替尼成功上市的启示556

参考文献557

中文索引563

英文索引573