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目录1

第一篇 生物制品质量控制总论1

第一章 生物制品质量控制概述3

一、生物制品质量要求3

二、生物制品的开发研制3

三、生物制品的制造和检定规程6

四、重组DNA药物质量控制要点8

第二章 生物制品质量标准15

一、生物制品标准化与质量控制15

二、生物技术药物分类及质量标准19

三、国外生物技术药物质量标准的制定23

第三章 基因工程药物质量控制28

一、生物学活性测定和比活性28

二、蛋白质纯度检查38

三、蛋白质含量测定40

四、蛋白质药物理化性质的鉴定44

五、蛋白质的二硫键分析50

六、对糖蛋白的特殊要求51

七、残余杂质检测53

八、安全性及其他检测项目57

第四章 其他类型生物制品的质量控制60

一、单克隆抗体60

二、基因药物61

三、基因工程疫苗62

四、特殊剂型的蛋白质药物63

五、聚乙二醇化蛋白质和多肽药物64

六、合成多肽类药物67

第五章 生物技术产品的申报要求69

一、鉴于基因工程产品69

二、单克隆抗体71

一、中日美英四国药典中胰岛素品种及质量标准的比较72

第六章 生物药物质量控制示例72

二、地方标准升部颁标准三酶的质量标准研究75

三、转移因子质量标准77

四、生物芯片质量控制要点79

五、蛇毒抗栓酶制剂质量标准85

六、生物制品的理化特性88

第七章 生物制品通用规程117

生物制品命名规程117

生物制品生产和检定用菌种、毒种管理规程126

生物制品国家标准物质制备和标定规程129

生物制品分批规程132

生物制品分装规程133

生物制品包装规程136

生物制品储存、运输规程138

生物制品生产用动物细胞制备及检定规程140

生物制品生产用马匹检疫及管理规程152

生物制品无菌试验规程155

生物制品热原质试验规程165

生物制品细菌内毒素试验规程167

生物制品异常毒性试验规程170

生物制品病毒外源因子检查规程171

第二篇 各类生物制品质控标准175

第一章 细胞因子类药物质控标准175

一、白细胞介素－2质量标准175

二、白细胞介素－11质量标准176

三、重组人IFN－α的质量标准177

四、重组人IFN－β的质量标准179

五、重组人IFN－γ的质量标准180

六、重组TNF－α的质量标准181

七、重组TNF－β的质量标准182

八、重组人G－CSF的质量标准183

九、重组人GM－CSF质量标准184

十、重组人干细胞因子的质量标准186

十一、红细胞生成素质量标准187

十二、血小板生成素质量标准190

十三、重组人EGF的质量标准191

十四、重组人bFGF的质量标准193

十五、NGF的质量标准194

第二章 治疗药物及治疗用抗体质控标准196

一、腺病毒类基因治疗药物的质量控制196

二、重组腺相关病毒类基因治疗制品的质量控制199

三、反义寡核苷酸药物的质量控制202

四、VEGF基因缝线的质量控制212

五、细胞株的质量控制213

六、鼠源性单克隆抗体的质量控制216

七、重组人源化和嵌合性单克隆抗体的质量控制217

第三章 激素类药物质近代标准219

一、重组人胰岛素质量标准219

二、重组人生长激素质量标准223

三、生物合成高血糖素质控要点226

四、重组鲑鱼降钙素质控要点227

五、rhFSH-α质控要点228

第四章 溶栓药质控标准229

一、rSK质量标准229

二、t-PA质量标准231

三、rPA质量标准233

四、TNK-tPA质量标准234

五、pmUK质量标准236

六、rSAK生物学活性的测定和质量标准239

七、水蛭素质量标准241

第五章 凝血因子类药物擀控标准244

一、rFⅦa质量控制标准244

二、rFⅧ质量控制标准244

三、rFⅨ质量控制标准248

第六章 疫苗的质量控制251

一、基因工程病毒疫苗的质量控制251

二、基因工程细菌疫苗的质量控制256

三、肿瘤疫苗的质量控制258

四、肿瘤标志物检测试剂的质量控制261

第七章 其他生物制品质控标准265

一、干细胞产品的质量控制265

二、体细胞治疗产品的质量控制266

三、血红蛋白类血液代用品的质量评价与控制270

四、SOD质量标准278

五、rhTNFR-Fc质量标准279

六、hCCRP质量标准280

七、rhBMP2的质量标准282

八、rhBNP的质量标准282

九、rhANP的质量标准284

十、微生态制剂成品的质量控制285

十一、医用生物芯片的质控要点287

纯化水301

第一章 无机类材料质控标准301

第三篇 生物制品原辅材料质控标准301

注射用水302

灭菌注射用水303

盐酸303

氯化钾304

氯化钠304

氯化钙305

结晶氯化铝306

氯化镁307

三氯化铁307

溴化钾308

碳酸氢钠309

硫酸铵310

硫酸锌311

硫酸镁311

硫酸铝钾（明矾）312

亚硫酸氢钠313

硫氰酸钾314

磷酸二氢钾315

磷酸氢二钾316

磷酸二氢钠316

磷酸氢二钠317

氢氧化钠318

第二章 有机类材料质控标准323

氯仿323

乙醇（酒精）324

苯酚325

甲醛溶液326

丙酮327

醋酸328

冰醋酸329

醋酸钠330

无水醋酸钠331

枸橼酸332

枸橼酸钠333

辛酸钠334

磷酸三丁酯335

甘氨酸336

L－赖氨酸337

L－精氨酸338

谷氨酸338

味精339

乙酰色氨酸341

甘油342

甘露醇343

山梨醇344

葡萄糖345

乳糖347

麦芽糖348

蔗糖349

肝素钠350

淀粉351

聚山梨酯80（吐温80）352

聚乙二醇4000（PEG4000）353

聚乙二醇6000（PEG6000）353

尿素354

三羟甲基氨基甲烷355

乙二胺四乙酸二钠356

十六烷基三甲基溴化铵357

二甲硅油357

硫柳汞358

第三章 生物材料质控标准360

胃蛋白酶360

胰酶362

琼脂363

蛋白胨364

水解乳蛋白368

干酪素（酪蛋白）368

人胎盘369

人血浆369

牛血清369

保护用人白蛋白（稳定剂）370

明胶371

单克隆抗体（纯化用）372

全脂乳粉373

奶油377

第四章 包装材料质控标准378

安瓿378

管制瓶379

模制瓶380

丁基橡胶药用瓶塞382

一、相对密度测定法385

第五章 生物制品原辅材料质量检定385

二、旋光度测定法387

三、熔点测定法389

四、pH值测定法390

五、电位滴定法392

六、澄清度检查法393

七、溶液颜色检查法395

八、分光光度法（紫外、比色、红外、原子吸收）397

九、一般鉴别试验402

十、凯氏定氮法（半微量）404

十一、干燥失重测定法404

十二、炽灼残渣检查法405

十三、铝盐检查法405

十四、铁盐检查法405

十五、重金属检查法406

十六、砷盐检查法（古蔡氏法）407

十七、气相色谱法408

十八、琼脂糖凝胶电泳法411

十九、细菌内毒素检查法411

二十、滴定液412

二十一、杂质标准溶液417

二十二、缓冲液419

二十三、指示剂与指示液419

二十四、试纸420

二十五、试液421

二十六、特殊用水427

二十七、特殊试剂427

二十八、细菌学测定试剂427

二十九、肝素生物检定法428

第四篇 生物制品制造及检定规程433

第一章 预防类生物制品制造及检定规程433

伤寒疫苗制造及检定规程433

伤寒、副伤寒甲联合疫苗制造及检定规程440

伤寒、副伤寒甲、乙联合疫苗制造及检定规程444

伤寒Vi多糖疫苗制造及检定规程448

吸附百日咳、白喉、破伤风联合疫苗制造及检定规程455

吸附百日咳、白喉联合疫苗制造及检定规程466

吸附无细胞百日咳、白喉、破伤风联合疫苗制造及检定规程470

皮内注射用卡介苗制造及检定规程489

皮上划痕用鼠疫活疫苗制造及检定规程496

皮上划痕人用炭疽活疫苗制造及检定规程503

皮上划痕人用布氏菌活疫苗制造及检定规程509

吸附霍乱类毒素、全菌体疫苗制造及检定规程516

钩端螺旋体疫苗制造及检定规程527

乙型脑炎灭活疫苗制造及检定规程534

乙型脑炎减毒活疫苗制造及检定规程542

森林脑炎灭活疫苗制造及检定规程550

麻疹减毒活疫苗制造及检定规程557

风疹减毒活疫苗制造及检定规程565

腮腺炎减毒活疫苗制造及检定规程572

黄热减毒活疫苗制造及检定规程578

Ⅰ型肾综合征出血热灭活疫苗制造及检定规程585

Ⅱ型肾综合征出血热灭活疫苗制造及检定规程592

双价肾综合征出血热灭活疫苗制造及检定规程599

Ⅰ型肾综合征出血热纯化疫苗制造及检定规程606

重组（酵母）乙型肝炎疫苗制造及检定规程613

重组（CHO细胞）乙型肝炎疫苗制造及检定规程619

甲型肝炎减毒活疫苗制造及检定规程625

口服脊髓灰质炎减毒活疫苗制造及检定规程631

人用狂犬病纯化疫苗制造及检定规程652

吸附白喉疫苗制造及检定规程（成人及青少年用）661

吸附破伤风疫苗制造及检定规程665

吸附白喉疫苗制造及检定规程673

吸附白喉、破伤风联合疫苗制造及检定规程683

吸附白喉、破伤风联合疫苗制造及检定规程（成人及青少年用）688

口服福氏、宋内氏痢疾双价活疫苗制造及检定规程693

口服轮状病毒活疫苗制造及检定规程700

第二章 治疗类生物制品制造及检定规程706

卡介菌多糖、核酸制剂制造及检定规程706

短棒状杆菌制剂制造及检定规程713

治疗用布氏菌制剂制造及检定规程719

A群链球菌制剂制造及检定规程724

红色诺卡氏菌细胞壁骨架制剂制造及检定规程734

绿脓杆菌制剂制造及检定规程743

枯草芽孢杆菌喷雾剂制造及检定规程750

假单胞菌制剂制造及检定规程758

抗毒素制造及检定规程764

抗蛇毒血清制造及检定规程795

抗炭疽血清制造及检定规程803

抗狂犬病血清制造及检定规程809

治疗用A型肉毒毒素制造及检定规程817

原料血浆采集规程824

人胎盘血白蛋白制造及检定规程831

人血白蛋白（低温乙醇蛋白分离法）制造及检定规程837

人免疫球蛋白制造及检定规程846

人乙型肝炎免疫球蛋白制造及检定规程851

人狂犬病免疫球蛋白制造及检定规程857

人破伤风免疫球蛋白制造及检定规程862

冻干人凝血因子Ⅷ制造及检定规程867

冻干人纤维蛋白原制造及检定规程875

静脉注射用人免疫球蛋白（pH4）制造及检定规程880

冻干静脉注射用人免疫球蛋白制造及检定规程892

重组人干扰素α1b制造及检定规程897

重组人干扰素α2a制造及检定规程905

重组人干扰素α2b制造及检定规程911

重组人干扰素γ制造及检定规程917

重组人干扰素α1b滴眼液制造及检定规程923

重组人干扰素a2a栓剂制造及检定规程926

重组人白细胞介素－2制造及检定规程929

重组人红细胞生成素制造及检定规程937

重组人粒细胞集落刺激因子制造及检定规程951

重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子制造及检定规程958

重组链激酶制造及检定规程965

口服双歧杆菌活菌制剂制造及检定规程972

口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、肠球菌三联活菌制剂制造及检定规程980

口服双歧杆菌、乳杆菌、嗜热链球菌三联活菌片制造及检定规程988

口服地衣芽孢杆菌活菌制剂制造及检定规程996

口服蜡样芽孢杆菌活菌制剂制造及检定规程1000

第三章 诊断类生物制品制造及检定规程1004

结核菌素纯蛋白衍化物制造及检定规程1004

卡介菌纯蛋白衍化物制造及检定规程1012

布氏菌纯蛋白衍化物制造及检定规程1020

锡克试验毒素制造及检定规程1027

伤寒、副伤寒及变形菌OX19、OX2、OXK诊断菌液制造及检定规程1032

沙门氏菌属诊断血清制造及检定规程1036

志贺氏菌属诊断血清制造及检定规程1063

肠道致病性大肠艾希氏菌诊断血清制造及检定规程1070

钩端螺旋体诊断血清制造及检定规程1077

脑膜炎奈瑟氏菌诊断血清制造及检定规程1081

A、B、C群脑膜炎奈瑟氏菌分群试剂（单克隆抗体）制造及检定规程1086

O1群霍乱弧菌诊断血清制造及检定规程1090

白喉抗体诊断试剂（血凝法）制造及检定规程1096

鼠疫菌诊断血清制造及检定规程1104

鼠疫菌诊断用噬菌体制造及检定规程1114

炭疽菌诊断血清制造及检定规程1117

炭疽菌诊断用噬菌体制造及检定规程1120

肉毒毒素诊断血清制造及检定规程1123

梅毒快速血浆反应素诊断试剂制造及检定规程1129

甲型肝炎病毒IgM抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1140

甲型肝炎病毒抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1144

乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒（放射免疫法）制造及检定规程1148

乙型肝炎病毒表面抗体诊断试剂盒（放射免疫法）制造及检定规程1152

乙型肝炎病毒核心抗体诊断试剂盒（放射免疫法）制造及检定规程1156

乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1168

乙型肝炎病毒表面抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1173

乙型肝炎病毒核心抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1177

乙型肝炎病毒e抗原诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1181

乙型肝炎病毒e抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1185

丙型肝炎病毒抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1190

人类免疫缺陷病毒抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1194

抗A、抗B血型定型试剂（人血清）制造及检定规程1199

抗A、抗B血型定型试剂（马血清）制造及检定规程1205

抗A、抗B血型定型试剂（单克隆抗体）制造及检定规程1211

人T淋巴细胞亚群分群试剂（单克隆抗体）制造及检定规程1217

血浆蛋白检测试剂制造及检定规程1221

人免疫球蛋白G、A、M、D、E诊断血清制造及检定规程1227

组织型纤溶酶原激活剂诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1232

甲胎蛋白诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1237

癌胚抗原诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1242

人绒毛膜促性腺激素诊断试剂（胶体金法）制造及检定规程1246

溶血素制造及检定要求1250

总补体制造及检定要求1254

抗免疫球蛋白G血清制造及检定要求1257

辣根过氧化物酶标记免疫球蛋白结合物制造及检定要求1260

生物素标记免疫球蛋白G制造及检定要求1263

荧光标记免疫球蛋白制造及检定要求1266

抗鼠免疫球蛋白G及其亚类血清制造及检定要求1269

含钙凝血活酶制造及检定要求1273

大肠杆菌内毒素制造及检定要求1276

人免疫球蛋白G、A、M、补体C3及C反应蛋白免疫扩散板制造及检定要求1280

质量控制血清制造及检定要求1283

性病实验室玻片试验（VDRL）用抗原制造及检定要求1286

鼠疫菌F1抗原制造及检定要求1289

抗鼠疫菌噬菌体血清制造及检定要求1293

炭疽菌抗原制造及检定要求1297

吗啡检测试纸条（胶体金法）制造及检定规程1300

梅毒螺旋体抗体诊断试剂盒（间接酶联免疫法）制造及检定规程1304

促黄体激素诊断试剂盒（胶体金法）制造及检定规程1308

便隐血检测诊断试剂（胶体金法）制造及检定规程1312

苯丙酮尿症筛查试剂盒制造及检定规程1316

乙型肝炎病毒前S2抗原诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1321

乙型肝炎病毒前S2抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1326

囊虫循环抗原诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1331

幽门螺杆菌尿素酶抗体诊断试剂盒（酶联免疫法）制造及检定规程1337

血吸虫虫卵抗体诊断试剂（血凝法）制造及检定规程1341

缺凝血因子Ⅸ血浆制造及检定规程1349

第四章 细胞因子类生物制品制造及检定规程1358

外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子制造及检定规程1358

重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液制造及检定规程1366

注射用鼠抗人T淋巴细胞CD3抗原单克隆抗体制造检定规程1369

抗乙型肝炎胎盘转移因子注射液制造及检定规程1385

一、GMP概述1393

第一章 药品GMP1393

第五篇 生物制品生产质量管理1393

二、我国GMP内容介绍及我国药品生产管理现状1395

三、GMP认证管理1405

第二章 生物制品GMP1407

一、总则1407

二、机构与人员1407

三、厂房与设施1409

四、设备1414

五、物料1416

六、卫生1418

七、验证1420

八、文件1425

九、生产管理1427

十、质量管理1430

十一、产品销售与收回1432

十三、自检1433

十二、投诉与不良反应报告1433

十四、附则1434

十五、药品生产质量管理规范附录1435

第三章 生物制品病毒清除灭活及其验证1441

一、潜在的病毒污染源1443

二、病毒污染的预防1443

三、灭活与清除病毒方法1448

四、去除与灭活病毒效果的验证1455

五、病毒检测1460

第六篇 生物制品的分析检定1467

第一章 生物药物分析检定概述1467

一、生物药物质量检验的程序与方法1467

二、生物制品的质量检定1469

三、药物代谢与药物动力学中的分析方法1472

二、标准物质和标准分析方法1477

一、分析质量保证1477

第二章 分析质量控制1477

三、分析质量控制1479

第三章 分析方法的选择和验证1482

一、药物分析方法的选择1482

二、药物分析方法的建立和论文发表1483

三、生物技术药物检测方法的验证要求1486

四、生物技术药物生物学活性测定方法的验证1494

五、不同分析类型对验证参数的要求1497

六、分析方法验证的资料要求1498

七、药物分析的质量控制1498

第四章 生物制品化学及其他检定方法1499

一、pH值测定（电位法）1499

二、固体总量测定1500

三、半微量定氮1500

四、蛋白质含量测定1502

六、氯化钠含量测定1505

五、硫酸铵含量测定1505

七、钠离子含量测定（火焰光度法）1506

八、钾离子含量测定（火焰光度法）1507

九、枸橼酸离子含量测定1507

十、亚硫酸氢钠含量测定1508

十一、氢氧化铝（或磷酸铝）含量测定1509

十二、游离甲醛测定1510

十三、苯酚含量测定1511

十四、硫柳汞及硝酸汞苯含量测定1513

十五、氯仿含量测定1514

十六、费休（K.Fischer）氏水分测定1515

十七、白蛋白（或免疫球蛋白）纯度测定（醋酸纤维素薄膜电泳法）1517

十八、残留聚乙二醇（PEG）含量测定1518

十九、人血白蛋白多聚体含量及人免疫球蛋白中IgG单体加二1519

二十、SDS－聚丙烯酰胺凝胶电泳1520

二十一、外源性DNA残留量测定1524

二十二、等电点测定1526

二十三、大肠杆菌菌体蛋白残留含量测定1530

二十四、肽图分析（胰蛋白酶裂解法）1531

二十五、紫外光谱测定1532

二十六、荚膜多糖抗原分子大小测定（琼脂糖4B柱色谱法）1532

二十七、O－乙酰基含量测定1534

二十八、磷含量测定1535

二十九、核酸含量测定1536

三十、核糖含量测定1536

三十一、聚山梨酯80残留量测定1537

三十二、磷酸三丁酯残留量测定（气相色谱法）1538

三十三、免疫球蛋白类制品糖含量测定（高压液相色谱法）1540

三十四、氨苄青霉素残留量测定1542

三十五、重组制品鉴别试验1543

三十六、重组制品肽图分析1546

三十七、血液制品外观检查法1548

三十八、人免疫球蛋白白喉抗体效价测定1549

三十九、血液制品鉴别试验1551

四十、重组人红细胞生成素（EPO）体外免疫学活性测定（ELISA法）1554

四十一、支原体的检测（DNA荧光染色法）1554

四十二、体外相对效力测定1556

第七篇 生物技术药物安全性评价1561

第一章 GLP概述1561

一、GLP制定的目的1564

二、GLP的发展概况1566

三、GLP的主要内容1572

四、我国实施GLP的现状及必要性1588

五、GLP对药品非临床安全性研究的质量保证1597

六、质量保证部门1602

七、GLP实施的监督检查1615

八、毒理学和GIP条例1632

第二章 生物制品安全性评价1643

一、国际药品注册协调组织《生物技术药物安全性实验指导原则》1643

二、生物技术药物安全性评价方案及试验要求1651

第三章 蛋白和多肽类药物的安全性评价1654

一、主要研究目的1654

二、对受试品的要求1654

三、一般原则1655

四、各项试验1658

第四章 基因治疗的安全性评价1666

一、研究目的1667

二、临床前研究实验设计的一般问题1667

三、动物种属的选择和替代动物的使用1668

四、体细胞和基因修饰的细胞治疗1669

五、载体直接导入1670

六、申报资料尚应涉及的内容1674

附录1 ICH关于药品质量的技术要求1675

新原料药和制剂的稳定性试验ICH三方协调指导原则1675

稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验1687

稳定性试验：新剂型的要求“新原料药和新药制剂稳定性试验”附件1694

分析方法论证的文本1695

分析方法的论证：方法学1700

新原料药中的杂质1708

新药制剂中的杂质1716

杂质：残留溶剂的指导原则1724

来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价1738

对用于生产rDNA来源蛋白质产品的细胞的表达构建体分析1762

生物技术／生物制品质量：生物技术／生物制品稳定性试验1766

用于生物技术产品及生物制品生产的细胞基质的来源和鉴定1774

规范：新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质1786

规范：生物技术产品及生物制品的测试方法和认可标准1815

附录2 相关法规文件1829

药品进口管理办法1829

关于集团内生产企业进行药品品种调整有关事宜的通知1841

关于印发药品加工出口管理规定（试行）的通知1844

关于发布《防治传染性非典型肺炎药物研究的基本技术要求》的通知1846

关于印发药品质量监督抽验管理规定的通知1849

关于开展生物制品批签发工作相关事宜的通知1861

关于印发《药品生产质量管理规范认证管理办法》的通知1864

药品生产监督管理办法（试行）1873

生物制品批签发管理办法（试行）1882

关于加强对生产疫苗用菌、毒种管理的通知1887

关于药品注册申报及受理事项的通知1888

关于实施《药品注册管理办法》（试行）有关事项的通知1891

药品注册管理办法（试行）1895

关于印发《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的通知1922

印发关于规范体外诊断试剂管理的意见的通知1930

关于禁止药品、生物制品生产中使用疫区牛源性材料的通知1933

关于申报新药临床研究和生产考核问题的通知1935

关于实施《药品包装用材料、容器管理办法》（暂行）加强药包材监督1936

管理工作的通知1936

关于试生产生物制品使用问题的通知1940

关于印发《药品临床研究的若干规定》的通知1941